Нексавар отзывы пациентов форум

Нексавар отзывы пациентов форум

Фармакологические.

механизм действия

Сорафениб является ингибитором ряда ферментов из группы киназ, что снижает пролиферацию опухолевых клеток in vitro .

Доказано, что сорафениб ингибирует многочисленные внутриклеточные киназы (c-CRAF, BRAF и мутированную BRAF) и киназы клеточной поверхности (KIT, FLT-3, RET, VEGFR-1, VEGFR-2, VEGFR-3 и PDGFR-β). Некоторые из этих киназ участвуют в передаче сигнала опухолевым клеткам, в ангиогенезе и апоптозе. Сорафениб подавляет рост опухоли человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы человеческих опухолевых ксенотрансплантантов в имуноскомпроментованих мышей. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы и почечно-клеточного рака при лечении сорафениба отмечалось уменьшение ангиогенеза в опухолевой ткани. На моделях человеческой гепатоцеллюлярной карциномы, почечно-клеточного рака и дифференцированного рака щитовидной железы отмечался рост апоптоза опухолевых клеток.

электрофизиология сердца

Влияние Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки на интервал QTc оценивали в многоцентровом, открытом, нерандомизированном исследовании у 53 пациентов с поздними стадиями рака. Не было выявлено значительных изменений средних значений интервала QTc (то есть

> 20 мс) относительно исходного уровня. После одного 28-дневного цикла лечения наибольший рост среднего значения интервала QTc составило 8,5 мс (верхняя граница 90% доверительного интервала (ДИ), 13,3 мс) и наблюдалось через 6:00 после применения дозы в 1-й день 2-го цикла (см. раздел «Особенности применения»).

клиническая эффективность

Клиническую безопасность и эффективность препарата Нексавар ® исследовали у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой (ГЦК), почечно-клеточным раком (НКС) и дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ).

гепатоцеллюлярная карцинома

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Нексавар ® оценивали в течение международного, многоцентрового, рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого исследования фазы III по участием 602 пациентов (общее количество рандомизированных пациентов) с неоперабельной гепатоцеллюлярной карциномой. Общая выживаемость была первичной конечной точкой. С 602 пациентов 299 получали препарат Нексавар ®  по 400 мг 2 раза в сутки и 303 — плацебо. Физикальные данные и основные клинические показатели в группе пациентов, получавших лечение препаратом Нексавар ® , и в группе плацебо были статистически однородными по возрасту, полу, расовой принадлежностью, общим состоянием, этиологии (включая гепатит В, С и алкогольную болезнь печени), стадиями TNM (стадия I: <1% до <1%; стадия ИИ: 10,4% до 8,3%; стадия ИИИ: 37,8% до

43,6%; стадия ИV: 50,8% до 46,9%), отсутствием как макроскопических сосудистых инвазий, так и внепеченочного распространения опухоли (30,1% до 30,0%), стадиями BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer Stag) (стадия В: 18,1% до 16,8%; стадия с: 81,6% до 83,2%; стадия D: <1% до 0%), классами печеночной недостаточности по классификации Чайлд — Пью (класс А: 95% до 98%, в 5% до 2%). К исследованию был включен только один пациент класса по классификации Чайлд — Пью. Предшествующее лечение включало хирургические вмешательства (резекция) (19,1% до 20,5%), местно-региональное лечение (включая радиочастотную абляцию, подкожные инъекции этанола и трансартериальну хемоемболизацию 38,8% до

40,6%), радиотерапию (4,3% до 5,0%) и системную терапию (3,0% до 5,0%).

Исследование было завершено после того, как в рамках запланированного промежуточного анализа общей выживаемости были достигнуты критерии подтверждения эффективности препарата Нексавар ® . Результаты этого исследования показали статистически значимое преимущество применения препарата Нексавар ® по сравнению с плацебо по общей выживаемости (относительный риск (HR) — 0,69; р = 0,00058 см. Таблицу 1). Это преимущество оставалась значимой во всех проанализированных субпопуляциях.

По данным финального анализа, основанного на данных, полученных из более ранних конечных точек (независимое радиологическое оценивания), период до прогрессирования опухоли был также значимо длиннее в группе Нексавар ® (HR — 0,58; р = 0,000007 см. Таблицу 1).

Таблица 1

Результаты исследования 3 (эффективность применения при гепатоцеллюлярной карциноме)

параметр эффективности Нексавар
(N = 299)
плацебо
(N = 303)
Значение Р (логранговий критерий 2 ) HR 1
(95% ДИ)
Общая выживаемость (ОВ)
(Месяцев, среднее значение
 95% доверительный интервал (ДИ))
число событий
 10,7
(9,4; 13,3)
143
 7,9
(6,8; 9,1)
178
 0,00058  0,69
(0,55; 0,87)
Период до прогрессирования опухоли (ППП)
(месяцев, среднее значение 3
95% ДИ)
число событий
 5,5
(4,1; 6,9)
107
 2,8
(2,7; 3,9)
156
 0,000007  0,58
(0,45; 0,74)

ДИ — доверительный интервал.

1 Отношение рисков, сорафениб / плацебо, стратифицированная модель пропорциональных рисков Кокса

2 Стратифицированные логранговий критерий (для промежуточного анализа выживаемости, односторонний критерий досрочного завершения исследования альфа = 0,0077).

3 Анализ ППП, по независимой радиологической оценке, базируется на данных, полученных из более ранних конечных точек, чем анализ выживаемости.

Почечно-клеточный рак

Безопасность и эффективность применения препарата Нексавар ® при лечении распространенного почечно-клеточного рака (НКС) изучали в двух клинических исследованиях:

Исследование 1 было многоцентровым, рандомизированное, двойным слепым и плацебо-контролируемых исследованиях фазы III, проведенным у пациентов, уже прошедших один курс системной терапии. Первичными конечными точками были общая выживаемость и выживаемость без прогрессии (ВБП). Вторичной конечной точкой была реакция опухоли.

В исследование были включены 769 пациентов с низким или средним риском по классификации MSKCC (Мемориальный онкологический центр Слоана-Кеттеринга), также стратифицированных по странам и рандомизированных в группу препарата Нексавар ® (400 мг 2 раза в сутки) (N = 384) или плацебо ( N = 385).

В Таблице 2 приведены обобщенные демографические данные и характеристики заболевания у пациентов, включенных в исследование. Выходные демографические показатели и признаки заболевания были распределены пропорционально в обоих терапевтических группах. Среднее время от первичной постановки диагноза НКР до рандомизации составлял соответственно 1,6 и 1,9 года в группе, получавшей препарат Нексавар ® , и в группе плацебо.

Таблица 2

Демографические данные и признаки заболевания — НКР Исследование 1

параметры Нексавар ®
N = 384
плацебо
N = 385
N % N %
Пол        
 мужчины 267 (70) 287 (75)
 женщины 116 (30) 98 (25)
расовая принадлежность        
 европеоидная раса 276 (72) 278 (73)
Негроидная раса / азиатская раса /
 латиноамериканское / другое происхождение
 11  (3)  10  (2)
 Данные отсутствуют 1 97 (25) 97 (25)
возрастная группа        
 <65 лет 255 (67) 280 (73)
 ≥65 лет 127 (33) 103 (27)
Выходной статус общего состояния здоровья по шкале Восточной объединенной онкологической группы (ECOG)        
 0 184 (48) 180 (47)
 1 191 (50) 201 (52)
 2 6 (2) 1 (<1)
 данные отсутствуют 3 (<1) 3 (<1)
Прогнозируемый степень риска по MSKCC        
 низкий 200 (52) 194 (50)
 средний 184 (48) 191 (50)
Предшествующая терапия интерлейкином-2 или интерфероном        
 так 319 (83) 313 (81)
 ни 65 (17) 72 (19)

1 Расовая принадлежность 186 пациентов, привлеченных к участию в исследовании во Франции не определялась, из-за положения местного законодательства. Что касается других 8 пациентов на момент проведения анализа информация о расовой принадлежности отсутствовала.

Выживаемость без прогрессии (время от рандомизации до прогрессирования заболевания или летального исхода по любым причинам (в зависимости от того, что случилось раньше)) определяли путем слепой независимой радиологической оценки с применением критериев RECIST (критерии оценки ответа при солидных опухолях).

Средний показатель ВБП составила 167 дней для пациентов, которые были рандомизированы в группу препарата Нексавар ® по сравнению с 84 днями у пациентов из группы плацебо (HR = 0,44; 95% ДИ: 0,35-0,55; р <0, 000001).

Пациенты изучались по ряду параметров в ходе одномерного разведывательного анализа ВБП. Такие параметры включали возраст (больше или меньше 65 лет), статус ECOG (0 или 1), прогнозируемый степень риска MSKCC, проведение предшествующей терапии по поводу прогрессирующего метастатического заболевания или ранее диагностированного заболевания и время от постановки диагноза (меньше или больше 1,5 года ). Во всех подгруппах пациентов наблюдались подобные показатели влияния препарата Нексавар ® на ВБП, в том числе среди больных, ранее не получавших терапию интерлейкином-2 или интерфероном (N = 137; 65 пациентов принимали Нексавар ® , а 72 — плацебо), в которых среднее значение ВБП составляло 172 дня на фоне применения препарата Нексавар ® и 85 дней в фоне плацебо.

Оценка ответа опухоли осуществлялась с помощью независимой радиологической оценки в соответствии с критериями RECИST. В общем, с 672 пациентов, у которых проводили оценку ответа опухоли, у 7 (2%) больных из группы Нексавар ® подтверждено частичный ответ, а в контрольной группе таких пациентов отсутствовали. Таким образом, увеличение показателя ВБП у пациентов, получавших препарат Нексавар ® , преимущественно является отражением данных по популяции со стабильным течением заболевания.

На момент проведения запланированного промежуточного анализа выживаемости, с учетом 220 летальных случаев, общий показатель выживаемости был длиннее в группе, получавшей Нексавар ® , чем в контрольной группе, а значение отношения рисков (Нексавар ® по сравнению с плацебо) составило 0,72. Этот анализ не соответствует предварительно заданным критериям статистической значимости. Запланировано проведение дополнительных анализов после накопления данных о выживаемости.

Исследование 2 проводили исследование фазы ИИ по изучению отмены терапии у пациентов с метастазирующими злокачественными опухолями, включая почечно-клеточный рак. Первичной конечной точкой исследования был процент рандомизированных пациентов без прогрессирования заболевания за 24 недели. Все пациенты получали в течение первых 12 недель препарат Нексавар ® . Повторная радиологическая оценка проводилась на 12-й неделе. Пациенты с изменениями двумерных размеров опухоли <25% от исходных значений были рандомизированы в группы, в течение следующих 12 недель получали Нексавар ® или плацебо. Пациентам, методом рандомизации попали в контрольную группу, позволяли в случае прогрессирования заболевания переход на открытый прием препарата Нексавар ® . Пациенты, размеры опухолей которых уменьшились на ≥25%, продолжили терапию препаратом Нексавар ® , а у больных с увеличением размера опухолей на ≥25% терапию было приостановлено.

Всего к участию в исследовании 2 были привлечены 202 пациенты с распространенным НКР, в том числе больные, не получавших предшествующей терапии, и пациенты, которые по результатам гистологического анализа имели опухоли другого типа, чем НКР. После первых 12 недель терапии препаратом Нексавар ® 79 пациентов с НКР продолжили открыто получать Нексавар ® , а 65 пациентов были рандомизированы в группы, получавшие плацебо и Нексавар ® . После дополнительных 12 недель, на 24-й неделе среди 65 рандомизированных пациентов показатель отсутствия прогрессирования был значительно выше у больных, попавших в группу Нексавар ® (16/32, 50%), чем у пациентов из контрольной группы (6/33, 18 %) (р = 0,0077). Выживаемость без прогрессии у пациентов с почечно-клеточным раком была значительно длиннее в группе пациентов, получавших Нексавар ® (163 дня), чем в группе плацебо (41 день) (р = 0,0001, HR = 0,29).

Дифференцированный рак щитовидной железы

Безопасность и эффективность препарата Нексавар ® изучали в многоцентровом рандомизированном (1: 1), плацебо-контролируемом слепом исследовании с участием 417 пациентов с рефрактерным к терапии радиоактивным йодом (рй) местнораспространенного или метастатическим прогрессирующим дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ). Рандомизация проводилась с стратификацией по возрасту (<60 лет или ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа и Азия).

Все пациенты имели активно прогрессирующее заболевание, определенное как прогрессирование в течение 14 месяцев после включения в исследование. Рефрактерность к терапии радиоактивным йодом определялась по четырем взаимодополняющими критериям. Все процедуры терапии рй и диагностические сканирования должны были проводиться в условиях применения диеты с низким содержанием йода и при надлежащей стимуляции ТТГ. Критерии рефрактерности к терапии рй количество пациентов в каждой подгруппе были такими: целевой опухолевый узел с отсутствием поглощения йода по данным сканирования (68%), опухоли с поглощением йода и прогрессированием после терапии рй течение 16 месяцев после включения (12%), опухоли с поглощением йода и многократной терапией рй, последняя из которых длилась более 16 месяцев до включения, и прогрессированием заболевания после каждых двух терапий рй, проведенных с интервалом 16 месяцев (7%), применена кумулятивная доза рй ≥600 мКи (34%). Основным показателем эффективности была выживаемость без прогрессирования (ВБП) по результатам независимой радиологической оценки с применением модифицированных критериев оценки ответа при солидных опухолях, версия 1 (RECIST). RECIST было модифицировано путем включения такого показателя, как клиническое прогрессирование поражений костей, исходя из потребности в применении дистанционной лучевой терапии (4,4% от случаев прогрессирования). Дополнительные показатели эффективности включали общую выживаемость, уровень опухолевой ответы и продолжительность опухолевой ответа.

Пациенты были рандомизированы в группы, одна из которых получала Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки (n = 207), а другая — плацебо (n = 210). С 417 рандомизированных пациентов 48% составляли мужчины, средний возраст составлял 63 года, 61% пациентов были в возрасте от 60 лет, 60% принадлежали к европеоидной расе, 62% имели статус ECOG 0 и 99% пациентов прошли процедуру удаления щитовидной железы. По гистологическими формами, 57% пациентов из популяции исследования имели папиллярный рак, 25% — фолликулярный (в том числе карциному Гюртле), 10% — низкодифференцированный рак и 8% — другие типы рака. Метастазы наблюдались у 96% пациентов: в легких — у 86%, в лимфатических узлах — в 51% и в костях — в 27%. Средняя кумулятивная активность терапии рй, проведенной до включения в исследование, составила 400 мКи.

Среди пациентов, получавших Нексавар ® , в отличие от больных из контрольной группы, наблюдали статистически значимое увеличение показателя ВБП. После отмеченного исследователями прогрессирования болезни 157 (75%) пациентов, рандомизированных в контрольную группу, перешли на открытое применение препарата Нексавар ® , а в группе, получавшей Нексавар ® , открытое применение Нексавар ® начал 61 пациент (30%). Статистически значимых различий общих показателей выживаемости в обеих терапевтических группах не отмечено (см. Таблицу 3).

Таблица 3

Показатели эффективности, полученные в исследовании с участием больных с дифференцированным раком щитовидной железы

  Нексавар ®
N = 207
плацебо
N = 210
Выживаемость без прогрессии 1
Количество летальных случаев или прогрессирование 113 (55%) 136 (65%)
Средний показатель ВБП в месяцах (95% ДИ) 10,8 (9,1; 12,9) 5,8 (5,3; 7,8)
Отношение рисков (95% ДИ) 0,59 (0,46; 0,76)
Значение Р 2 <0,001
Общая выживаемость 3
Количество летальных случаев 66 (32%) 72 (34%)
Средний показатель общей выживаемости в месяцах (95% ДИ) не достигнуто 36,5 (32,2; не достигнуто)
Отношение рисков (95% ДИ) 0,88 (0,63; 1,24)
Значение Р 2 0,47
Объективный ответ
Количество объективных респондеров 4 24 (12%) 1 (0,5%)
(95% ДИ) (7,6%, 16,8%) (0,01%; 2,7%)
Средняя продолжительность ответа в месяцах (95% ДИ) 10,2 (7,4; 16,6) НЕ оценивается

1 Независимая радиологическая оценка.

2 Двусторонний логарифмический ранговый критерий со стратификацией по возрасту (<60 лет, ≥60 лет) и географическим регионом (Северная Америка, Европа, Азия).

3 Определение проводилось через 9 месяцев после окончания сбора данных для окончательного анализа ВБП.

4 Все объективные ответы были частичными ответами.

ДИ — доверительный интервал.

Фармакокинетика.

Всасывания и распределение

Оценка равновесной концентрации сорафениба после применения препарата Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки проводилась у пациентов с ДРЩЖ, НКР и ГЦК. Средняя равновесная концентрация у больных с ДРЩЖ была в 1,8 раза выше, чем у пациентов с ГЦК, и в 2,3 раза выше концентрацию, отмеченную у больных с НКР. Причина повышения концентрации сорафениба у пациентов с ДРЩЖ неизвестна.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38-49% по сравнению с раствором для перорального применения. Биодоступность неизвестна. 

Многократное применение сорафениба в течение 7 суток по сравнению с однократным приемом приводит к увеличению его накопления в 2,5 — 7 раз. 

Равновесные концентрации сорафениба в плазме крови достигается в пределах 7 суток его применения, при этом отношение пиковой концентрации до самой низкой концентрации составляет менее 2.

После приема максимальная концентрация сорафениба в плазме крови достигается через 3:00.

Биодоступность препарата при его применении с пищей, содержащей умеренное количество жиров (30% жирность; 700 калорий), аналогична биодоступности, что наблюдается при применении препарата натощак. Применение сорафениба вместе с пищей, содержащей большое количество жиров (50% жирность; 900 калорий), снижает его биодоступность на 29% по сравнению с приемом натощак. Рекомендуется применять Нексавар ® в промежутках между едой (см. Раздел «Способ применения и дозы»).

Средняя С max и AUC увеличиваются менее пропорционально при дозах свыше 400 мг, которые применяют перорально дважды в сутки.

Связывание с белками плазмы in vitro составляет 99,5%.

Метаболизм и элиминация.

Период полувыведения сорафениба составляет примерно 25-48 часов. Сорафениб преимущественно подлежит окислительном метаболизма в печени при участии CYP3A4 и глюкуронизации с участием UGT1A9. Индукторы CYP3A4 могут снижать системную экспозицию сорафениба (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В состоянии равновесия примерно 70-85% циркулирующих в плазме производных сорафениба является сорафениба в неизмененном виде. Восемь метаболитов сорафениба были идентифицированы, из них пять были обнаружены в плазме. Основной метаболит сорафениба в плазме — N-оксид пиридина — показал in vitro сравнимую с сорафениба активность. В состоянии равновесия этот метаболит составляет примерно 9-16% от всех циркулирующих метаболитов.

После приема внутрь раствора сорафениба в дозе 100 мг 96% дозы выводилось в течение 14 дней, причем 77% дозы экскретировалось с испражнениями, а 19% — с мочой в виде глюкуронидованих метаболитов. Немодифицированный сорафениб, который составил 51% дозы, был обнаружен в кале, а не в моче.

Фармакокинетика в особых

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что нет необходимости в коррекции дозы препарата в зависимости от возраста (до 65 лет) или пола пациентов.

В исследовании по изучению фармакокинетики сорафениба установлено, что средний показатель AUC сорафениба у азиатов (N = 78) был на 30% ниже, чем у представителей европеоидной расы (N = 40).

Почечная недостаточность. При легких (клиренс креатинина 50-80 мл / мин), средних (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) или тяжелых (клиренс креатинина <30 мл / мин) нарушении функции почек коррекция дозы сорафениба не нужна, так как указанные нарушения функции почек не влияют на фармакокинетику сорафениба (см. «Особенности применения» ).

Больные с печеночной недостаточностью

Фармакокинетика сорафениба у пациентов с легким (класс А по классификации Чайлд — Пью) или умеренным (класс В по классификации Чайлд — Пью) нарушением функции печени была схожа с фармакокинетикой у здоровых добровольцев. Коррекция дозы не требуется (см. Раздел «Особенности применения»).

Медикаментозная взаимодействие Данные, полученные из исследований на микросомах печени человека, свидетельствуют, что сорафениб полностью ингибирует CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Однако, при применении препарата Нексавар ® в дозе 400 мг 2 раза в сутки в течение 28 дней вместе с субстратами CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19 не наблюдалось увеличения системной экспозиции этих субстратов (см. Раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Исследования с применением культивированных гепатоцитов человека показали, что сорафениб не усиливает действие CYP1A2 и CYP3A4, в результате чего можно предположить, что индуцирования CYP1A2 или CYP3A4 у человека под влиянием сорафениба маловероятно.

Сорафениб подавляет глюкуронирования с помощью UGT1A1 и UGT1A9 in vitro . Нексавар ® может увеличивать системную экспозицию одновременно принимаемых препаратов, являющихся субстратами UGT1A1 или UGT1A9.

Сорафениб подавляет Р-гликопротеин in vitro . Нексавар ® может повышать концентрацию одновременно принятых субстратов Р-гликопротеина.

Доклинические данные по безопасности

Исследования канцерогенности сорафениба не проводили. Было получено положительные результаты на кластогеннисть в тестовой системе клеток млекопитающих in vitro (Chinese Hamster Ovaries), где наблюдали метаболическую активность. При проведении теста Эймса и в тестовой системе in vivo(Mouse Micronucleus Assay) сорафениб не показал мутагенного действия. Промежуточный продукт синтеза сорафениба, который содержится в составе препарата Нексавар ® в незначительных количествах (<0,15%), показал положительный результат при проведении бактериального теста на мутагенность in vitro (тест Эймса).

Отдельные доклинические исследования влияния сорафениба на фертильность не проводили. Однако, можно ожидать нежелательный эффект на мужскую и женскую фертильность, поскольку результаты исследований применения повторных доз у животных показали изменения в мужских и женских половых органах при экспозиции, которая была ниже ожидаемой клинической экспозиции (основываясь на показателях AUC). Типичными изменениями в крыс были признаки дегенерации и ретардацией яичек, придатков яичек, простаты и семенных пузырьков. У самок крыс проявляли центральный некроз желтого тела (Corpus luteum) и нарушение формирования фолликул в яичниках. У собак проявляли дегенерацию яичек и олигоспермию.

Во время терапии препаратом и в течение по крайней мере двух недель после ее окончания следует применять соответствующие средства контрацепции.



Источник: lek.103.ua


Добавить комментарий