Лечение гепатита альгероном

Лечение гепатита альгероном

Инфекц. бол.: клинический разбор. 2013. № 3.

Цель исследования. Сравнительное изучение эффективности и безопасности применения препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг и препарата ПегИнтрон в сочетании с рибавирином в рамках комбинированной терапии хронического гепатита С (ХГС) с последующим определением терапевтической дозы Альгерона.

Материал и методы. В исследование были включены 150 ранее не применявших для лечения ХГС препараты интерферона взрослых пациентов (все генотипы), рандомизированных в 3 группы терапии. В 2 основных группах участники получали Альгерон в дозе 1,5 или 2,0 мкг/кг 1 раз в нед в комбинации с рибавирином (800-1400 мг/сут), в группе активного контроля — ПегИнтрон 1,5 мкг/кг 1 раз в нед в комбинации с рибавирином (800-1400 мг/сут).

Результаты. Сравнительный анализ частоты достижения вирусологических ответов после 4-й и 12-й нед терапии, ответа на момент окончания терапии, биохимического ответа в группах не выявил статистически достоверных различий между ними. Быстрый вирусологический ответ (БВО) зарегистрирован в 64 и 56% случаев в группах пациентов, получавших соответственно 1,5 и 2,0 мкг/кг Альгерона, в группе ПегИнтрона — в 66% (mITT-анализ, p>0,05). Частота достижения раннего вирусологического ответа (РВО) к 12-й неделе в группах Альгерона (независимо от назначенной дозы — 1,5 или 2,0 мкг/кг) составила 94%, в группе сравнения (ПегИнтрон) — 88% (p>0,05). Непосредственный вирусологический ответ (НВО) на момент окончания терапии среди пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, зарегистрирован в 84% случаев; в группе больных, применявших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг, — в 88%; в группе сравнения — в 76%. Анализ частоты наличия БВО, РВО, НВО в зависимости от генотипа вируса гепатита С также не выявил статистических отличий между группами. Профиль безопасности использования Альгерона был аналогичен таковому у ПегИнтрона. Комплексная оценка показателей эффективности и безопасности позволила сделать вывод об оптимальной терапевтической дозе Альгерона, равной 1,5 мкг/кг/нед.

Выводы. Результаты исследования свидетельствуют о высокой эффективности и безопасности Альгерона в подавлении репродукции вируса гепатита С и позволяют рекомендовать его использование у ранее не леченных пациентов с ХГС в дозе 1,5 мкг/кг/нед в течение 24-48 нед в зависимости от генотипа HCV.

Эрадикация вируса гепатита С посредством использования комбинированной терапии пегилированными интерферонами и рибавирином позволяет достичь главной цели противовирусного лечения — увеличения продолжительности жизни за счет снижения прогрессирования заболевания печени до стадии цирроза и гепатоцеллюлярной карциномы [3, 12]. Согласно общепризнанным стандартам, терапией первой линии ХГС является использование пегилированного интерферона альфа в сочетании с рибавирином [5]. Пегилирование молекулы интерферона является одним из направлений повышения эффективности проводимой терапии, позволяя увеличить время полувыведения, снизить колебания концентраций интерферона в крови, уменьшить иммуногенность и токсичность препарата при одновременном повышении активности in vivo за счет более высокой физической стабильности и устойчивости к протеолитической деградации [4].

Высокая востребованность в препаратах пегилированного интерферона альфа в терапии хронических вирусных гепатитов стала предпосылкой для разработки биотехнологической компанией БИОКАД нового лекарственного средства данного класса. Препарат Альгерон имеет оригинальную структуру молекулы и состоит из одного позиционного изомера пегилированного интерферона альфа, к которому присоединен полиэтиленгликоль с молекулярной массой 20 кДа в области N-концевого цистеина. В соответствии с рекомендациями экспертов ВОЗ, инновационной молекуле присвоено международное непатентованное наименование цепэгинтерферон альфа-2b.

Альгерон прошел полный спектр исследований, необходимых для разработки оригинального биотехнологического препарата, включая исследования физико-химическихи иммунобиологических свойств, фармакокинетики, общей токсичности, местно-раздражающего действия, аллергизирующей и мутагенной активности. Клинические исследования

Альгерона ранних фаз позволили определить диапазон предполагаемых терапевтических доз препарата, а также изучить его фармакокинетические и фармакодинамические свойства.

Это позволило приступить к изучению эффективности и безопасности препарата в условиях II-III фазы клинического исследования с применением стандартной схемы терапии ХГС.

Цели исследования:

1. Изучение эффективности и безопасности применения препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином в терапии ХГС.

2. Определение оптимальной терапевтической дозы Альгерона в терапии ХГС в комбинации с рибавирином.

3. Сравнение эффективности и безопасности препарата Альгерон в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг/нед и препарата ПегИнтрон в рамках комбинированной терапии ХГС.

Материал и методы

В исследование были включены 150 взрослых ранее не леченных препаратами интерферонов пациентов с ХГС и компенсированной функцией печени. Критериями исключения из исследования являлись стандартные противопоказания для проведения комбинированной противовирусной терапии рибавирином и препаратами пэгинтерферона, а также коинфицирование вирусом гепатита В, ВИЧ, тяжелые коморбидные состояния, актуальная алкогольная или наркотическая зависимость. С целью равномерного распределения пациентов в группах по основным предикторным признакам успешности терапии ХГС выполнялась стратификация больных по 4 признакам: возрасту, полу, генотипу HCV и вирусной нагрузке. Больных, включенных в исследование, рандомизировали методом случайных чисел внутри каждой страты для обеспечения равнозначности по количеству пациентов с теми или иными вышеперечисленными признаками.

В 1-ю основную группу (n=50) включали пациентов, которые получали Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, в комбинации с ежедневным приемом рибавирина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.

Во 2-ю основную группу (n=50) включали пациентов, которые получали Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, в комбинации с ежедневным приемом рибавирина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.

В 3-ю группу (сравнения) (n=50) вошли пациенты, которые получали препарат сравнения — ПегИнтрон в дозе 1,5 мкг/кг 1 раз в неделю, подкожно, также в комбинации с ежедневным приемом рибавирина (Ребетол) перорально, в суточной дозе 800-1400 мг.

После 12 нед лечения оценивали эффективность терапии (частота достижения быстрого (после 4 нед) и раннего (после 12 нед) вирусологических ответов по данным полимеразной цепной реакции (ПЦР) сыворотки крови на HCV РНК (чувствительность 15 МЕ/мл). У больных с отсутствием вирусологического ответа через 12 нед противовирусную терапию (ПВТ) отменяли, и эти больные выбывали из исследования; пациенты, достигшие вирусологического ответа, продолжали получать терапию в течение еще 12 или 36 нед в зависимости от генотипа HCV. Общая продолжительность ПВТ стандартная: для пациентов с генотипами HCV 1 и 4 -48 нед, с генотипами 2 и 3 — 24 нед. На этих сроках также выполняли ПЦР-исследование на HCV-РНК с целью оценки ответа на момент окончания терапии — непосредственного вирусологического ответа (НВО).

Комплекс лабораторно-инструментальных методов исследования включал стандартные биохимические и общеклинические анализы крови, выполняемые ежевизитно, а также контроль динамики вирусной нагрузки, функции щитовидной железы. Визиты пациентов в исследовательские центры осуществлялись в течение первого месяца терапии 1 раз в 2 нед, далее — 1 раз в мес.

Для оценки эффективности лечения использовался модифицированный ITT (intent-to-treat) анализ (mITT), который включал данные всех пациентов, которые были отнесены к какой-либо группе лечения (рандомизированы), получили хотя бы 1 дозу исследуемых препаратов и не были исключены в начале исследования вследствие серьезных нарушений правил и критериев включения/невключения протокола. Согласно ITT-принципу, досрочное выбывание пациента по любой причине или отсутствие/потеря данных рассматривались как неудача лечения. Статистическая обработка полученных данных включала определение типа имеющихся данных и вида их распределения с применением критериев Шапиро-Уилка и Лиллефорса. В случае нормального распределения значений и равенства дисперсий (тест Левена) для оценки достоверности различий использовали классический критерий Стьюдента. Если распределение признаков отличалось от нормального, использовали непараметрические критерии Манна-Уитни, Колмогорова-Смирнова, Вилкоксона для количественных или порядковых анализируемых признаков. Точный критерий Фишера (ТКФ) применяли для любых двумерных таблиц в том случае, если хотя бы в одной ячейке таблицы ожидаемых частот значение было меньше или равно 5. Критерий χ2 использовали, если частоты во всех ячейках таблицы ожидаемых частот были 5 (с поправкой Йетса). Для оценки бинарных признаков использовали соотношение шансов (Odds Ratio, OR) и рассчитывали 95% доверительные интервалы (95% ДИ).

Результаты и обсуждение

В рамках настоящего исследования на базе 7 исследовательских центров были включены 150 пациентов, рандомизированных в 3 группы терапии (1-я — Альгерон 1,5 мкг/кг + рибавирин; 2-я — Альгерон 2,0 мкг/кг + рибавирин и 3-я — ПегИнтрон 1,5 мкг/кг + рибавирин) по 50 человек в каждой.

Средний возраст всех пациентов на момент включения в исследование составил 35 [30-41] лет. Отмечено преобладание лиц мужского пола, которые составляли около 2/3 из всей выборки пациентов (табл. 1). Средняя масса тела пациентов на скрининге составила в 1-й группе (Альгерон 1,5 мкг/кг) 79,5 [68-85] кг, во 2-й группе (Альгерон 2,0 мкг/кг) — 85 [67-90] кг, в 3-й группе (ПегИнтрон) — 74,5 [63-80] кг (р>0,05 (тест Манна-Уитни) при сравнении всех групп между собой). Анализ средних значений массы тела внутри групп в зависимости от генотипа также не выявил статистически значимых различий в сформированных выборках пациентов.

Как известно, исходный уровень вирусной нагрузки является одним из наиболее важных прогностических факторов ответа на ПВТ, поэтому на этапе рандомизации проводилась стратификация больных, помимо возраста, пола и генотипа HCV, по уровню виремии, что позволило равномерно распределить в исследуемые группы больных с высокой (>8Ч105 МЕ/мл) вирусной нагрузкой (около 1/3 больных) и низким уровнем виремии (8Ч105 МЕ/мл) — примерно 2/3 пациентов (табл. 1).

В группу терапии Альгероном в дозировке 1,5 мкг/кг рандомизированы 26 (52% от общего количества участников группы) пациентов с генотипом 1 (из них 1b генотип HCV наблюдался у 22 пациентов (44%), 1а — у 4 (8%) и 24 пациента (48%) с генотипами HCV 2 или 3 (у 22 человек (44%) обнаруживался генотип 3, у 2 (4%) — генотип 2).

В группе пациентов, получавших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг, количество пациентов с генотипом HCV 1 составило 27 (54%), из них генотип 1b зарегистрирован у 26 больных (52%), генотип 1а — у 1 участника (2%). Число больных с генотипами HCV 2 или 3 в данной группе составило 23 (46%) с преобладанием генотипа 3 (21 (42%) человек); у 2 (4%) пациентов выявлялся генотип 2 вируса гепатита С.

Аналогичная тенденция в распределении подтипов HCV наблюдалась и в 3-й группе пациентов, которым проводилась терапия препаратом сравнения: у 28 (56%) человек обнаружен генотип 1 вируса (из них 1b — у 26 (52%) пациентов, 1а — у 2 (4%), у 22 (44%) больных выявлялся генотип, отличный от первого (в 21 (42%) случае — генотип 3, в 1 (2%) случае — генотип 2).

Таким образом, определение принадлежности HCV к определенному субтипу в данном исследовании и частота встречаемости изолятов вируса гепатита С подтверждают известные данные о тотальном преобладании подтипа 1b среди популяции российских пациентов, инфицированных генотипом HCV 1 [1, 2, 9]. Генотипическая структура вируса гепатита С, отличного генотипа 1, показала доминирование генотипа 3.

Анализ 2 основных однонуклеотидных замен в регионе, примыкающем к гену IL-28B [8, 10], — rs12979860 (замена цитозина на тимин, С>Т) и rs8099917 (замена тимина на гуанин, Т>G) среди всех 150 включенных в исследование пациентов показал преобладание носителей аллелей Т/С в регионе rs 12979860 (50,7%). У 16,7% человек обнаруживался генотип Т/Т, имеющий отрицательное предсказательное значение в достижении вирусологического ответа.

Наиболее благоприятный тип полиморфизма С/С, отвечающий за адекватную индукцию IL-28В и, соответственно, интерферон-стимулированных генов, что реализуется в высокую частоту ответа, диагностирован у трети (32,7%) испытуемых. Анализ полиморфизмов единичных нуклеотидов rs 8099917 (Т>G) гена IL-28В в исследуемой популяции показал преобладание набора благоприятных прогностических вариантов генотипов (Т/Т и Т/G), регистрирующихся примерно с одинаковой частотой (48,7 и 44% соответственно). Полиморфизм G/G, ассоциирующийся с низким уровнем ответа на терапию пегилированными интерферонами и рибавирином, обнаружен в 7,3% случаев.

Аналогичная тенденция в распределении генетических полиморфизмов IL-28В наблюдалась и в каждой группе пациентов, отражая общую частоту выявленных генотипов в исследуемой популяции, и не имела статистически значимых различий между группами, в том числе при анализе данных в подгруппах в зависимости от генотипа HCV.

Сравнительный анализ частоты достижения быстрого вирусологического ответа (БВО) после 4 нед терапии, который диагностировался как снижение вирусной нагрузки ниже предела детекции (15 МЕ/мл) в группах, не выявил статистически достоверных различий между ними. Так, в 1-й группе (Альгерон 1,5 мкг/кг) БВО регистрировался в 64% случаев, во 2-й группе — в 56%, в 3-й группе (ПегИнтрон) — в 66%. OR при сопоставлении 1-й и 3-й групп составил 1,1 (95% ДИ 0,5-2,5), при сравнении групп 2 и 3 OR = 1,5 (95% ДИ 0,7-3,4).

Среди пациентов с генотипом HCV 1 БВО достигнут в 1-й группе в 42,3% случаев, во 2-й — в 22,2%, в 3-й — в 42,9% (р>0,05). У пациентов с генотипом HCV, отличным от первого, БВО зарегистрирован в 1-й группе в 87,5% случаев, во 2-й группе — в 95,7%, в группе сравнения — в 95,5% (р>0,05).

Ранний вирусологический ответ (РВО) констатировался при наличии отрицательного результата ПЦР на HCV-РНК (ниже предела детекции 15 МЕ/мл) — полный РВО либо снижении виремии в более 100 раз (2log10) после 12 нед лечения — частичный РВО.

Частота достижения РВО в группах Альгерона (независимо от назначенной дозы — 1,5 или 2,0 мкг/кг) составила 94%, в группе сравнения (ПегИнтрон) — 88% (OR=2,14 (95% ДИ 0,5-9,06) при сравнении 1-й и 3-й группы и 2-й и 3-й группы). Полный РВО зарегистрирован в 88 и 84% в группах пациентов, получавших соответственно 1,5 и 2,0 мкг/кг Альгерона, в группе — ПегИнтрона — в 84%, что не имело статистически значимой разницы между всеми исследуемыми группами (табл. 2).

Анализ частоты наличия РВО в зависимости от генотипа вируса также не выявил статистических различий в группах.

У участников исследования 1-й группы, которым назначали Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, РВО наблюдался у 100% лиц с генотипами 2 или 3 вируса. В подгруппе пациентов с гено- типом 1 лишь у 3 больных не отмечено РВО, в остальных 88,5% случаев ответ был достигнут. Во 2-й группе (Альгерон 2,0 мкг/кг) РВО отмечался в 95,7% случаев среди инфицированных генотипами 2 или 3 вируса и в 92,6% — среди пациентов с генотипом 1. В группе сравнения, пациенты которой получали ПегИнтрон, частота РВО у больных, имевших генотипы вируса 2 или 3, зарегистрирован в 95,5% случаев, среди пациентов с генотипом 1 — в 82,1% случаев (табл. 2).

Данные ПЦР-исследования РНК вируса гепатита С на момент окончания терапии (непосредственный вирусологический ответ, НВО) оценивались у пациентов с генотипами HCV 2 или 3 через 24 нед, у инфицированных генотипом HCV 1 — через 48 нед в соответствии со стандартным режимом терапии ХГС в зависимости от генотипа вируса.

В общей сложности НВО среди пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 мкг/кг, зарегистрирован в 84% случаев; в группе больных, применявших Альгерон в дозе 2,0 мкг/кг — в 88%; в группе сравнения (ПегИнтрон) — в 76% (без статистически значимых отличий между группами — OR=0,6 (95% ДИ 0,2-1,6) при сопоставлении 1-й и 3-й групп и OR=0,4 (95% ДИ 0,1-1,3) при сопоставлении 2-й и 3-й групп).

У пациентов с генотипами HCV 2 или 3 НВО наблюдался у 91,7% и 91,3% участников 1-й и 2-й групп, получавших Альгерон в дозе 1,5 и 2,0 мкг/кг соответственно, в группе сравнения (ПегИнтрон) — в 81,8% случаев (р>0,05) (табл. 2).

У инфицированных генотипом вируса 1 НВО зафиксирован в 76,9% случаев в группе Альгерона 1,5 мкг/кг, в 85,2% случаев в группе Альгерона 2,0 мкг/кг и в 71,4% — в группе сравнения (р>0,05).

Косвенную оценку степени цитолитических процессов в печени проводили на основании изучения частоты достижения биохимического ответа, которую рассчитывали как долю больных (%) с зарегистрированным уровнем АЛТ 40 Ед/л для мужчин и 31 Ед/л для женщин (согласно референсным значениям лаборатории).

В общей сложности в группах пациентов, получавших Альгерон в дозе 1,5 или 2,0 мкг/кг, уровень АЛТ в пределах референсных значений после 12 нед регистрировался у 35 из 50 человек (70%), в группе ПегИнтрона — у 40 из 50 (80%) (значение р (χ2 с поправкой Йетса) при сравнении 1-й и 3-й групп, а также 2-й и 3-й групп составило 0,35). При анализе частоты достижения биохимического ответа в подгруппах в зависимости от генотипа HCV также не выявлено статистически значимых отличий.

Оценка переносимости проводимой терапии позволила заключить, что профиль безопасности использования Альгерона в дозировках 1,5 и 2,0 мкг/кг в целом был схож и аналогичен таковому у ПегИнтрона. Все зарегистрированные нежелательные явления были характерны для терапии препаратами интерферонов и рибавирина. Наиболее частым нежелательным эффектом было появление гриппоподобного синдрома, имевшего четкую временную связь с инъекцией пегилированного интерферона. Гриппоподобный синдром характеризовался лихорадкой, головной болью, миалгией, артралгией, возникающими в течение нескольких часов после введения интерферона и сохраняющимися, как правило, не более 2-3 сут. При анализе безопасности в течение первых 12 нед терапии отмечена менее низкая частота регистрации гриппоподобного синдрома в группе

Альгерона 1,5 мкг/кг по сравнению с группой Пегинтрона — 82 vs. 98% (двусторонний ТКФ=0,02). Кроме того, наблюдались также различия между этими группами по частоте необходимости использования нестероидных противовоспалительных препаратов для купирования симптомов в рамках гриппоподобного синдрома (χ2=0,02).

Не отмечено статистически значимых различий в частоте развития лейко- и нейтропении между всеми пациентами исследуемых групп. Однако при использовании большей дозы

Альгерона чаще требовалось корректировать вводимые дозы вследствие нежелательных явлений, а также использовать филграстим для коррекции нейтропении. Кроме того, при сопоставлении выраженности и частоты местных реакций при введении препаратов статистически значимой разницы между группами не обнаружено, в то же время прослеживалась тенденция к меньшей частоте регистрации местных проявлений в группе Альгерона 1,5 мкг/кг по сравнению как с группой Альгерона 2,0 мкг/кг, так и с группой ПегИнтрона.

Дизайн исследования предусмотривал выбор оптимальной терапевтической дозы Альгерона на основании анализа эффективности и безопасности проводимой терапии в течение первых 12 нед, по прошествии которых все пациенты 1-й и 2-й групп должны получать выбранную оптимальную дозу препарата до окончания курса лечения.

На основании полученных результатов, свидетельствующих об отсутствии разницы в эффективности в течение 12 нед терапии (достижение БВО и РВО, биохимического ответа), а также на основании более благоприятного профиля безопасности меньшей дозировки исследуемого препарата выбрана терапевтическая доза Альгерона 1,5 мкг/кг/нед.

Заключение

Альгерон (МНН: цепэгинтерферон альфа-2b) является инновационным препаратом пегилированного интерферона альфа с оригинальной структурой молекулы, биологическая активность и безопасность которого доказаны в ряде докли- нических испытаний и клиническом исследовании I фазы.

В настоящем исследовании гипотеза состояла в том, что терапевтическая эффективность Альгерона, а также профиль безопасности препарата, как минимум, не будут уступать аналогичным параметрам у разрешенного к медицинскому применению препарата ПегИнтрон. Для определения оптимальной дозы Альгерона, позволяющей достичь наибольшей эффективности и безопасности в терапии ХГС, были сформированы 2 группы пациентов, получавших Альгерон в двух дозировках из предполагаемого терапевтического диапазона доз данного препарата (1,5 и 2,0 мкг/кг).

Сравнительный анализ частоты достижения вирусологических ответов, оцениваемых в стандартные сроки (через 4, 12 нед, а также на момент окончания терапии), продемонстрировал отсутствие различий между группами пациентов, получавших терапию Альгероном в дозах 1,5 и 2,0 мкг/кг и ПегИнтроном, в том числе при анализе полученных данных в подгруппах больных в зависимости от генотипа вируса гепатита С.

Проведенный анализ частоты развития нежелательных явлений при применении исследуемых режимов ПВТ продемонстрировал наличие схожих профилей безопасности как в группах Альгерона, так и в группе сравнения. Побочные реакции, регистрирующиеся у участников исследования, были характерны для терапии препаратами пегилированных интерферонов и рибавирина.

Отсутствие различий в эффективности, а также обнаружение тенденции дозозависимого характера при возникновении ряда нежелательных явлений при применении Альгерона позволили сделать вывод об оптимальной терапевтической дозе данного препарата, равной 1,5 мкг/кг/нед.

Резюмируя вышесказанное, можно заключить, что препарат пегилированного интерферона альфа-2b Альгерон является эффективным и безопасным средством терапии хронической HCV-инфекции, не уступая по данным параметрам зарегистрированному препарату ПегИнтрон, признанному стандартным средством лечения гепатита С.

Полученные результаты позволяют рекомендовать применение Альгерона в дозе 1,5 мкг/кг/нед в комбинации с рибавирином в лечении ХГС у ранее не применявших ПВТ пациентов.

Выводы

1. Применение препарата Альгерон в комбинации с рибавирином в дозе 800-1400 мг/сут в рамках терапии ХГС у ранее не леченных пациентов характеризуется высокой эффективностью при достижении БВО, РВО, ответа на момент окончания терапии, биохимического ответа. Статистически значимых различий по данным параметрам с препаратом сравнения ПегИнтрон не обнаружено

2. Использование Альгерона в терапии ХГС характеризуется приемлемым профилем безопасности с наличием характерных для всех вводимых парентерально препаратов интерферона нежелательных явлений. При сравнительной оценке выраженности и частоты развития нежелательных явлений можно констатировать, что в целом они сопоставимы с таковыми при использовании препарата ПегИнтрон.

3. Полученные результаты позволяют рекомендовать применение Альгерона в терапии ХГС у ранее не леченных пациентов по следующей схеме:

  • пациенты, инфицированные генотипами HCV 1 или 4: Альгерон 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800-1400 мг/сут в течение 48 нед;
  • пациенты, инфицированные генотипами HCV 2 или 3: Альгерон 1,5 мкг/кг/нед + рибавирин 800-1400 мг/сут в течение 24 нед.

Сведения об авторах

Елена Анатольевна Климова — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

e-mail: elena_klimova@mail.ru

Николай Дмитриевич Ющук — академик РАН, профессор, президент, заведующий кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии, член Правления Национального научного общества инфекционистов

Место работы: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

Телефон: (495) 631-25-44

e-mail: prof.uyshuk@gmail.com

Ольга Олеговна Знойко — доктор медицинских наук, врач высшей категории, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

e-mail: olgaznoyko@yandex.ru

Семен Леонидович Максимов — доктор медицинских наук, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии

Место работы: ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России

e-mail: maximov_S@bk.ru



Источник: www.lsgeotar.ru

Читайте также
Вид:

Добавить комментарий