Кислоту акридонуксусную

Кислоту акридонуксусную

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Транскрипт

1 Курский государственный университет Российский химико-технологический университет имени Д.И. Менделеева На правах рукописи Сысоев Павел Ильич Синтез гетероциклических соединений на основе производных акридонуксусной кислоты ОРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук Научный руководитель: кандидат химических наук, доцент Кудрявцева Т.Н. Москва

2 2 СОДЕРЖАНИЕ ВВЕДЕНИЕ 4 ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР Получение гидразидов акридонкарбоновых кислот Синтез арилиденгидразидов акридонкарбоновых кислот Синтез 2,5-замещенных-1,3,4-оксадиазолов Синтез 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов Синтез ацилпроизводных 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов Синтез 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов Получение алкилпроизводных 5-замещенных-1,2,4-триазол-3- тиолов Оценка биологической активности Биологическая активность производных акридонов и акридинов Биологическая активность производных 1,3,4-оксадиазолов Биологическая активность производных 1,3,4-тиадиазолов Биологическая активность производных 1,2,4-триазолов 32 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ Получение гидразидов акридонуксусных кислот Синтез арилиденгидразидов акридонуксусных кислот Синтез N -(2-[9-оксоакридин-10(9Н)-ил]ацетил)ароилгидразидов Синтез N 1 -ацил-n 4 -арил-(тио)семикарбазидов акридонуксусной кислоты Синтез 2-арил-5-([9-оксоакридин-10(9Н)-ил]метил)-1,3,4- оксадиазолов Синтез N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4- оксадиазол-2-аминов Синтез 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2- амина 61

3 Синтез N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4- тиадиазол-2-аминов Изучение взаимодействия 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амина с различными ацилирующими реагентами Синтез 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,2,4-триазол-3-тиона Синтез 4-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,2,4-триазол- 3-тионов Алкилирование 5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,2,4- триазол-3-тионов монохлоруксусной кислотой Исследование биологической активности синтезированных соединений Испытания на противомикробную активность Испытания на фунгицидную активность Испытания на противотуберкулезную активность 81 ГЛАВА 3. ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ 83 ВЫВОДЫ 118 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120 ПРИЛОЖЕНИЯ 138

4 4 ВВЕДЕНИЕ Актуальность работы. Синтез, изучение химических, физических и биологических свойств, а также установление практической ценности новых производных акридона (9-акридон, 9-гидроксиакридин) относится к перспективным и интенсивно развиваемым областям химии гетероциклических соединений. Представители ряда производных акридона и акридина применяются в качестве противоопухолевых, противовирусных, антибактериальных, противомалярийных, противогрибковых и противовоспалительных средств. Следует особо выделить акридонуксусную кислоту (10-карбоксиметил-9-акридон) и, применяемую на ее основе соль меглумина акридонацетат («Циклоферон»), обладающую противовирусным, интерферониндуцирующим, противовоспалительным действием при отсутствии побочных эффектов. С другой стороны, многие производные пятичленных азотсодержащих гетероциклических соединений: 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов проявляют высокую биологическую активность: антибактериальную, фунгицидную, противовоспалительную, обезболивающую, гипогликемическую, противомалярийную, противотуберкулезную и многие другие. Несмотря на большое разнообразие имеющихся лекарственных препаратов, проблема изыскания новых высокоэффективных и малотоксичных соединений остается актуальной. Это обусловлено снижением эффективности лекарственных препаратов из-за появления резистентных форм микроорганизмов, наличием побочного действия, а также ограниченным сроком годности лекарственных форм. Объединение в одной молекуле двух фармакофорных фрагментов — акридонового и азольного, связанных метиленовым мостиком, может привести к получению соединений, проявляющих широкий спектр биологической активности.

5 5 В литературе имеется мало информации о синтезе соединений в рядах производных 10-метилакридонов, содержащих пятичленные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, в то же время имеется достаточное количество примеров, демонстрирующих синтетический и биологический потенциал для соединений подобного рода. В связи с вышеизложенным, можно утверждать, что поиск методов синтеза новых 10-азолилметилакридонов, обладающих высокой биологической активностью при минимальных побочных эффектах, является актуальной задачей. Цель работы. Разработка эффективных методов синтеза, изучение физико-химических и биологических свойств новых 10-азолилметилакридонов, содержащих фрагменты 1,3,4-оксадиазола, 1,3,4-тиадиазола и 1,2,4-триазола. Научная новизна. Разработаны эффективные методы синтеза функциональных производных акридонуксусной кислоты (гидразидов, арилиденгидразидов, N,N’-диацилгидразидов и N 1 -ацил-n 4 -арил-(тио)семикарбазидов). Синтезированы ряды ранее неописанных: 2-арил-5-([9-оксоакридин- 10(9H)-ил]метил)-1,3,4-оксадиазолов, N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)- ил]метил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов, N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)- ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-аминов, 4-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)- ил]метил)-1,2,4-триазол-3-тионов. Разработаны оптимальные условия ацилирования 5-([9-оксоакридин- 10(9H)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амина при варьировании растворителя и температуры: получен ряд новых N-(5-[(9-оксоакридин-10(9H)-ил)метил]- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)-бензамидов. Впервые с помощью ЯМР 1 Н и 1 H- 1 H COSY спектроскопии установлено, что синтезированные арилиденгидразиды акридонуксусной кислоты в растворах ДМСО-d 6 находятся в виде смеси EE’ и EZ’ конформеров, с преобладанием EZ’-конформера.

6 6 Практическая значимость. Разработаны препаративные методы синтеза новых 2-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-оксадиазолов, N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-оксадиазол-2-аминов, N-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,3,4-тиадиазол-2-аминов, 4-арил-5-([9-оксоакридин-10(9H)-ил]метил)-1,2,4-триазол-3-тионов на основе производных акридонуксусной кислоты: гидразида, арилиденгидразидов, N,N -диацилгидразидов, N 1 -ацил-n 4 -арил-(тио)семикарбазидов. В результате проведения противомикробных испытаний установлено, что некоторые синтезированные соединения превосходят по противомикробной активности эталон — этакридина лактат, а проведенные испытания на противотуберкулезную активность позволили выявить соединение близкое по активности к эталону — рифампицину в отношении к штамму дремлющих клеток M. tuberculosis SS18b. Апробация работы. Отдельные результаты работы доложены и одобрены на ХХIII Всероссийской молодежной конференции «Проблемы теоретической и экспериментальной химии» (г. Екатеринбург, 2013), Кластере конференций по органической химии «ОргХим-2013» (Санкт-Петербург, 2013), VIII Всероссийской конференции молодых ученых, аспирантов и студентов с международным участием по химии и нанотехнологиям «Менделеев-2014» (г. Санкт-Петербург). Работа выполнена при финансовой поддержке Министерства образования науки (научный проект 1399 в рамках государственного задания 2014/349). Публикации. Основное содержание диссертации изложено в 7 печатных работах, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК, 1 статья в сборнике научных трудов. Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 141 странице машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов, экспериментальной части, выводов, списка литературы из 145 наименований, содержит 45 таблиц, 19 схем, 4 рисунка и 4 приложения.

7 7 Благодарности. Выражаю глубокую благодарность своему первому научному руководителю, ныне покойному, профессору, доктору химических наук, Заслуженному деятелю науки РФ Марковичу Юрию Дмитриеву. Сердечную благодарность выражаю научному руководителю Кудрявцевой Татьяне Николаевне за помощь во время работы над диссертацией. Хочется особо поблагодарить заведующего кафедрой химии и технологии органического синтеза РХТУ им. Д.И. Менделеева Попкова Сергея Владимировича за конструктивные замечания и профессиональные советы при обсуждении ключевых вопросов по теме диссертации.

8 8 ГЛАВА 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР В литературном обзоре рассмотрены различные методы получения функциональных производных акридонкарбоновых кислот и гетероциклических соединений на их основе. В некоторых случаях для сравнения приведены данные по условиям синтеза на примере гетероароматических карбоновых кислот. Представлены сведения о биологической активности производных акридонкарбоновых кислот и пятичленных азотсодержащих гетероциклах. 1.1 Получение гидразидов акридонкарбоновых кислот Одной из наиболее широко используемых функциональных групп для построения гетероциклических систем является C(O)NHNH 2 группа, так как в своей структуре содержит два различных по своей природе нуклеофильных центра. Введение гидразидной группы в структуру соединения в значительной степени изменяет биологические свойства. Поэтому на основе гидразидов и их функциональных производных был синтезирован целый ряд лекарственных препаратов, обладающих противотуберкулезными, антибактериальными и другими свойствами [1-7]. Одним из основных способов получения гидразидов является взаимодействие сложных эфиров карбоновых кислот с гидразингидратом [2, 8]. Так, кипячением метилового эфира 4-карбоксиакридона, в течение 4 ч, с 98%-ным гидразингидратом, в этаноле, был получен гидразид 4-карбоксиакридона, выход составил 80% [8]:.

9 9 Кипячением смеси, метилового эфира 2-карбоксиакридона и 98% гидразингидрата в течение 24 ч в диметилсульфоксиде (ДМСО), был выделен гидразид 2-карбоксиакридона с выходом 64 % [9]:. Нашей группой описан способ получения гидразида акридонуксусной кислоты: кипячением бутилового эфира АУК с избытком 80%-ого гидразингидрата в н-бутаноле, в течение 4 ч, выход продукта составил 84% [10]:. Авторы работы [11] получали с выходом 83% 6-(9-оксоакридин- 10(9H)-ил)гексангидразид: гидразинолизом этилового эфира акридонгексановой кислоты при комнатной температуре, в течение 3 ч: Таким образом, гидразиды акридонкарбоновых кислот могут быть легко синтезированы из доступных реагентов, что позволяет использовать их в качестве исходных соединений для дальнейшего синтеза гетероциклов..

10 Синтез арилиденгидразидов акридонкарбоновых кислот Основным способом получения арилиденгидразидов является конденсация гидразидов карбоновых кислот с альдегидами или кетонами [1, 2]. В работе [12] описан способ получения некоторых арилиденгидразидов 4-акридонкарбоновой кислоты при взаимодействии гидразида 4-акридонкарбоновой кислоты с альдегидами и кетонами в метаноле в присутствии соляной кислоты: R=C6H5, R’=H, (85%); R=2-Cl-C6H4, R’=H, (80%); R=4-OCH3-C6H4, R’=H, (90%); R=4-Br-C6H4, R’=H, (90%); R=2,6-(Cl)2-C6H3, R’=H, (80%); R=2,4,6-(CH3)3-C6H3, R’=H, (80%); R=CH3, R’=H, (45%); R=C-(CH3)3, R’=H, (48%); R=C6H5, R’=CH3, (65%); R=CH3, R’=CH3, (65%). Реакция проходит при комнатной температуре в течение 1 ч для альдегидов и 24 ч для кетонов. Конденсацией 9-оксо-9,10-дигидроакридин-4-карбогидразида с акридин-9-карбальдегидом в метаноле в присутствии соляной кислоты в течение 3,5 ч при комнатной температуре, с выходом 28%, был получен N’-(акридин-9-илметилен)-9-оксо-9,10-дигидроакридин-4-карбогидразид [13]:.

11 11 В нашей группе арилиденгидразиды акридонуксусной кислоты получали конденсацией гидразида АУК с ароматическими альдегидами. Реакцию проводили в н-бутаноле, при комнатной температуре, в присутствии соляной кислоты, в течение 2 ч [10]: Ar=4-NO2-C6H4, (77%); Ar=2-NO2-C6H4, (79%); Ar =4-Cl-C6H4, (78%); Ar=4-Br-C6H4, (76%); Ar=4-(CH3)2N-C6H4, (69%); Ar=4-(C2H5)2N-C6H4, (86%); Ar=4-(CH3)2CH-C6H4, (89%); Ar=3,4-(OH)2-C6H3, (81%). 1.3 Синтез 2,5-дизамещенных-1,3,4-оксадиазолов Одним из распространенных способов получения 2,5-дизамещенных- 1,3,4-оксадиазолов является реакция окислительной циклизации арилиденгидразидов под действием окислителей: Br 2, HgO, KMnO 4, CAN (церий аммоний нитрат), хлорамин-т и др. [3-5]. При обработке N’-арилилиден-9-оксо-9,10-дигидроакридин-4-карбогидразидов бромом, в присутствии ацетата натрия, в уксусной кислоте, были синтезированы 4-(5-замещенные-1,3,4-оксадиазол-2-ил)акридоны [8]: Ar=C6H5, (65%); Ar=4-Br-C6H4, (37%); Ar=2,4,6-(CH3)3-C6H2, (72%);Ar=3-NO2-C6H4, (68%).

12 12 Еще одним способом синтеза 2,5-дизамещенных-1,3,4-оксадиазолов является реакция циклодегидратации N,N -диацилгидразидов с использованием в качестве дегидратирующих агентов POCl 3, H 2 SO 4, полифосфорной кислоты (ПФК/PPA), трифторуксусной кислоты, PCl 5, P 2 O 5, SOCl 2, пропилфосфорного ангидрида (T 3 P). В некоторых случаях используют более мягкие реагенты, такие как производные карбодиимида, TsCl/пиридин, хлористый триметилсилил и другие [1, 3-5]. При кипячении N,N -диацилгидразида в оксохлориде фосфора был выделен 2-(хлорметил)-5-(1-(пиридин-2-ил)пиперидин-4-ил)-1,3,4- оксадиазол, с выходом 80% [14]: В другой работе [15] 1,3,4-оксадиазолы получали циклизацией замещенных N,N -диацилгидразидов β-карболина в среде ПФК, нагретой до o C, в течение 3 ч:. R=CH3, (58%); R=C6H5, (64%). 2,5-Дизамещенные-1,3,4-оксадиазолы также получаются взаимодействием между карбоновыми кислотами и гидразидами в среде дегидратирующих агентов (POCl 3, ПФК, PCl 5, P 2 O 5, SOCl 2, H 2 SO 4, трифторуксусной кислоты) [1, 3-5]. Так, в статье [16] описан способ получения 4-([5-(1-метилоксиарил)]- 1,3,4-оксадиазолил-2)хинолинов: из гидразида 2-(2,4-дихлор-5-фторфенил)-4- хинолин карбоновой кислоты и арилоксиуксусной кислоты:

13 13 R=4-CH3, (75%); R=2-CH3, (68%); R=4-Cl, (72%); R=2-Cl, (77%); R=4-Cl-2-CH3, (80%); R=4-Cl-3-CH3, (85%); R=2,4-(Cl)2, (80%). В статье [17] сообщается о способе синтеза 2-(4-бромфенил)-5-(4-(тертбутил)фенил)-1,3,4-оксадиазола с выходом 94%, основанном на взаимодействии пара-бромбензойной кислоты и соответсвующего гидразида с использованием пропилфосфорного ангидрида (T 3 P), выступающего в качестве водоотнимающего агента:. Использование уксусного ангидрида позволяет проводить внутримолекулярную цилизацию гидразонов карбоновых кислот в соответсвующие гетероциклы. В работе [18] авторы сообщают о синтезе 1-(5-(2-хлор-6-метилхинолин-3-ил)-2-(пиридин-4-ил)-1,3,4-оксадиазол-3(2H)- ил)этанона, путем кипячения, в течение 5 ч, исходного гидразона в избытке уксусного ангидрида, выход составил 70%:

14 14 Также, хорошо известен способ синтеза 5-замещенных- 1,3,4-оксадиазол-2-тиолов, в котором гидразиды карбоновых кислот циклизуются под действием сероуглерода [3, 9]. Кипячением 9-оксо-9,10-дигидроакридин-2-карбогидразида и сероуглерода с щелочью в этаноле, в течение 24 ч, был получен 2-(5-меркапто-1,3,4-оксадиазол-2-ил)акридин-9(10H)-он с выходом 87% [9]:. В случаях, когда необходимо получить 1,3,4-оксадиазолы без заместителя в пятом положении, можно использовать метод, основанный на взаимодействии гидразидов с ортомуравьиными эфирами [1, 19]. В работе [19] исследован эффективный метод получения 5-незамещенных-2-стирил-1,3,4-оксадиазолов из гидразида циннамиловой кислоты и ортомуравьиного эфира: Незамещенные оксадиазолы также можно получать в две стадии. Так, кипячением 3-хлорбензо[b]тиофен-2-карбогидразида в избытке муравьиной кислоты был получен 3-хлор-2-(N-формилгидразид)бензо[b]тиофен, который в последующем циклизовали в смеси P 2 O 5 с ксилолом. Выход 2-(3-хлор-1- бензотиофен-2-ил)-1,3,4-оксадиазола составил 53% [20]:. Большое препаративное значение имеют способы синтеза 5-замещенных-1,3,4-оксадиазол-2-аминов..

15 15 Авторы работы [21] описывают способ получения 2-амино-5-(2- нафтилоксиметил)-1,3,4-оксадиазола с выходом 62%: взаимодействием исходного гидразида с бромцианом в этаноле, нагретом до 60 o С в течение 2 ч:. R=CH3, (60%); R=CH2CH3, (81%); R=CH2CH2CH3, (78%); R=CH2CH2CH2CH3, (75%); R=C(CH3)3, (95%). Одним из способов получения 5-замещенных-1,3,4-оксадиазол-2- аминов является реакция циклизации ацилтиосемикарбазидов, в присутствии йода и гидроксида натрия, в среде этанола [22]: 2-(3-Метилтиазоло[3,2-a]бензимидазол-2-ил)-5-фениламино-1,3,4-оксадиазол получали окислением трийодидом калия, соответствующего тиосемикарбазида, в растворе гидроксида натрия (выход 78%) [23]:. Оригинальный способ получения оксадиазоламинов предложен авторами статьи [24]: они предлагают использовать в качестве циклизующего агента тозилхлорид. Такой метод позволил синтезировать 5-бензил-N-фенил- 1,3,4-оксадиазол-2-амин с выходом 84%, кипячением N-бензил-2- (2-фенилацетил)гидразинкарботиоамида с тозилхлоридом, в присутствии пиридина, в тетрагидрофуране:

16 16 В работе [25] описан способ получения 1,3,4-оксадиазоламинов, основанный на взаимодействии ацилтиосемикарбазидов и N,N-дициклогексилкарбодиимида (DCC), реакция проходит в среде безводного ацетонитрила в течение 3 ч: Ar=3,4-(OCH2O)-C6H4, (80%); Ar=3,4-(OCH2CH2O)-C6H4, (69%); Ar=4-Cl-C6H4, (56%). Другим методом получения 5-замещенных-1,3,4-оксадиазол-2-аминов является реакция, основанная на внутримолекулярной циклодегидратации соответствующих N 1 -ацил-n 4 -замещенных семикарбазидов, в среде различных водоотнимающих реагентов: серной кислоты, оксохлорида фосфора, полифосфорной кислоты и др. [1, 3, 26]. Так, авторы статьи [27] сообщают о синтезе 2-амино-5-(Nкарбазилметил)-1,3,4-оксадиазола с выходом 82%, циклизацией соответсвующего (N-ацетил-карбазил)-семикарбазида, с использованием концентрированной серной кислоты, при комнатной температуре:. Кипячением 2,2′-[1,4-фениленбис(метилен)]бис(N-фенилгидразинкарбоксоамид) в POCl 3, с последующей обработкой щелочью, был получен 5,5′-(1,4-фенилен)бис(N-фенил-1,3,4-оксадиазол-2-амин), с выходом 73% [28]:

17 17 Использование фосфорной кислоты нагретой до температуры 120 o C позволило получить из 2-(2-(9-оксо-9H-тиооксантен-2-илокси)ацетил)-Nфенилгидразинкарбоксоамида соответствующий 1,3,4-оксадиазоламин с выходом 37% [29]:. 1.4 Синтез 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов В литературе достаточно подробно описаны различные методы синтеза производных 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов. Одним из доступных способов синтеза 1,3,4-тиадиазол-2-аминов является реакция циклизации между тиосемикарбазидом и карбоновой кислотой, в присутствии серной кислоты, оксохлорида фосфора, полифосфорной кислоты и др. [30, 31]. Хорошо зарекомендовавшим себя циклизующим агентом является полифосфорная кислота, благодаря своей хорошей растворяющей способности, а содержащиеся в ней ангидридные фрагменты связывают молекулы воды, выделяющиеся в результате реакции циклизации. ПФК в отличие от серной кислоты не является окислителем, не вступает в реакции ароматического замещения и почти не склонна к инициированию перегруппировок [32]. Авторы работы [30] предложили интересный метод синтеза 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов, который основан на взаимодействии тиосемикарбазида с карбоновыми кислотами или их нитрилами в среде полифосфорной кислоты:.

18 18 R =H, R=4-Cl-C6H4SO2CH2CH2, (89%); R =C6H5, R=4-Cl-C6H4SO2CH2CH2, (95%); R =H, R=4-Br-C6H4SO2CH2, (78%); R =C6H5, R=4-Br-C6H4SO2CH2, (84%); R =H, R=4-CH3- C6H4SCH2CH2, (88%); R =C6H5, R=4-CH3-C6H4SCH2CH2, (89%); R =H, R=4-Br-C6H4SCH2, (76%); R =C6H5, R=4-Br-C6H4SCH2, (86%); R =H, R=C6H5CH2, (87%). Для этого к полифосфорной кислоте, нагретой до 50 o C, добавляли тиосемикарбазид, затем вносили карбоновую кислоту и доводили температуру смеси до 110 o С, выдерживая в течение 3 ч. Выход для карбоновых кислот составил около 40%, а для нитрилов вышеуказанных кислот выход увеличился до 76-95%. Кипячением эквимолярных количеств тиосемикрабазида и 2-(6-метилбензофуран-3-ил)уксусной кислоты в POCl 3 в течение 30 минут был получен соответсвующий 5-((6-метилбензофуран-3-ил)метил)-1,3,4-тиадиазол-2-амин с выходом 65% [33]:. Также, довольно часто в литературе описывают методы, в которых использовали концентрированную серную кислоту для получения 1,3,4-тиадиазоламинов. В статье [34] предложен общий способ получения 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с использованием концентрированной серной кислоты, нагретой до 90 o C: R=nC3H7, (80%); R=nC4H9, (35%); R=nC5H11, (52%).

19 19 Авторы патента [35] описывают способ синтеза 5-бензил- 1,3,4-тиадиазол-2-амина с помощью взаимодействия избытка 2-фенилацетилхлорида и тиосемикарбазида. Реакция проходит при температуре 100 С в течение 2 ч:. После обработки реакционной массы 20% раствором гидроксида натрия, выход целевого продукта составил 49%. Достаточно распространенный способ синтеза N-замещенных- 1,3,4-тиадиазол-2-аминов основан на взаимодействии гидразидов карбоновых кислот с различными изотиоцианатами, с последующей циклоконденсацией полученных N 1 -ацил-n 4 -замещенных тиосемикарбазидов под действием кислотных водоотнимающих агентов (ПФК, H 2 SO 4, POCl 3 и др.). Так, авторы работы [36] синтезировали ряд N-(5-алкил-1,3,4-тиадиазол- 2-ил)бензоамидов по следующей схеме: R=CH3(CH2)7CH=CH(CH2)7, (78%); R=CH3(CH2)5CH(OH)CH2CH=CH(CH2)7, (79%); R=CH2=CH(CH2)8, (82%); R=CH3(CH2)4CH=CH(CH2)2CH(OH)(CH2)7, (73%). Циклодегидратацией 4-(акридин-9-ил)-1-(1,2,3,4-тетрагидроакридин- 9-илкарбонил)тиосемикарбазида в концентрированной серной кислоте, нагретой до 50 o C, был получен соответствующий 1,3,4 тиадиазоламин акридинового ряда, c выходом 58% [37]:.

20 20 В работе [38] описан способ получения замещенных 1,3,4-тиадиазоламинов с выходами 65-81%: для этого исходные тиосемикарбазиды выдерживали в полифосфорной кислоте, нагретой до 110 С в течение 1 ч: R=C2H5; R=C6H5; R=C3H5. Также, 1,3,4-тиадиазоламины получают путем окислительной циклоконденсации тиосемикарбазонов. В работе [39] был продемонстрирован способ получения 5-(5-нитротиофен-2-ил)- 1,3,4-тиадиазол-2-амина из соответствующего тиосемикарбазона, под действием водного раствора NH 4 Fe(SO 4 ) 2 12H 2 O. Реакционную смесь кипятили в течение 6 ч, после охлаждения и фильтрации получали целевой продукт, с выходом 90%: В работе [40] описан способ получения различных 1,3,4-тиадиазолил хинолинов путем кипячения соответствующих тиосемикарбазонов в уксусном ангидриде в течение 24 ч: R=H, (61%); R=C5H9, (66%); R=C6H11, (53%); R=C8H15, (69%); R=4-CH3-C6H4, (69%); R=2- CH3-C6H4, (64%); R=2,6-(F)2-C6H3, (71%); R=4-NO2-C6H4, (65%).

21 Синтез ацилпроизводных 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2- аминов В литературе описано большое количество функциональных производных 1,3,4-тиадиазоламинов, обладающих разнообразной биологической активностью. Введение дополнительных функциональных (ацильных, сульфамидных, уреидных, тиоуреидных и др.) групп позволяет получать соединения с широким спектром биологической активности [31, 41-43]. В медицинской практике хорошо зарекомендовали себя сульфаниламидные производные 1,3,4-тиадиазоламинов: сульфаэтидол и сульфаметизол. Синтез соединений такого рода осуществляют при взаимодействии 5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-аминов с N-ацетилсульфонилхлоридами в безводном пиридине с последующим щелочным гидролизом полученных полупродуктов и выделяют 2-сульфаниламидо-5-замещенные-1,3,4-тиадиазолы [44]: R=CH3, (72%); R=C2H5, (69%). В статье [45] описан способ получения 2-хлор-N-(5-алкил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида кипячением соответствующего 5-алкил- 1,3,4-тиадиазол-2-амина с хлорацетил хлоридом в бензоле, в течение 3 ч. Последующее кипячение 2-хлор-N-(5-алкил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетамида со вторичными аминами в бензоле в течение 3 ч, позволило получить 2-(бутил(метил)амино)-N-(5-алкил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)ацетоамиды: R=CH3, (72%); R=C2H5, (70%).

22 22 Ацилирование аминогруппы 1,3,4-тиадиазоламина хорошо проходит под действием уксусного ангидрида: так в работе [46] получали 2-(N-алкил/арил-N-ацетиламино)-5-(3-ацетилокси-2-нафтил)-1,3,4-тиадиазол, кипячением соответствующего 2-(алкил/ариламино)-5-(3-гидрокси- 2-нафтил)-1,3,4-тиадиазол в уксусном ангидриде в течение 90 минут: R=C2H5, (50%); R=CH2-C2H5, (55%); R=C6H5, (70%); R=4-Br-C6H4, (59%); R=4-F-C6H4, (36%); R=3-F-C6H4, (86%); R=4-Cl-C6H4, (55%); R=4-OCH3-C6H4, (88%); R=4-CH3-C6H4, (94%); R=4-CF3-C6H4, (26%). Ацилированием (5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензоила в присутствии пиридина хлорангидридом бензойной кислоты был получен N-(5-бензоил- 1,3,4-тиадиазол-2-ил)бензамид, выход составил 70% [47]:. В статье [48] описан способ получения ряда 1-(3,4-дихлорфенил)- 3-(5-замещенных-1,3,4-тиадиазол-2-ил)мочевин из соответствующих 1,3,4-тиадиазол-2-аминов и арилизоцианатов в ДМФА при 90 С: R=4-N-C5H4; R=2-N-C5H4; R=3-N-C5H4; R=C6H5; R=4-NH-C6H4. Также, взаимодействием 1,3,4-тиадиазол-2-амина и бензилизоцианата в сухом терагидрофуране, в течение 24 ч, при комнатной температуре с выходом 94% был получен N-(1,3,4-тиадиазол-2-ил)-N — (фенилметил)мочевина [49]:

23 Синтез 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов Для получения 5-замещенных-1,2,4-триазол-3-тионов широко применяют метод, основанный на циклизации N 1 -ацил-n 4 -замещенных тиосемикарбазидов в щелочных условиях [4, 31]. В статье [50] сообщается о способе получения 3-(акридин-9-ил)-4- алкил/арил-1h-1,2,4-триазол-5(4h)-тионов: кипячением соответствующих ацилтиосемикарбазидов в 2н растворе NaOH в течение 2-4 ч: R=CH3, (64%); R=C6H5, (71%). Авторы считают, что полученные соединения находятся в тионной форме, а не тиольной форме, на это указывает отсутствие в ИК спектрах областей поглощения характерные для SН-группы. Коллектив авторов в работе [51] сообщил о получении 5-({[4-(4-галогенфенил)-4H-1,2,4-триазол-3-ил]сульфанил}метил)-4-алкил/ арил-2,4-дигидро-3h-1,2,4-триазол-3-тионов кипячением исходных тиосемикарбазидов в 2% растворе NaOH в течение 2 ч: Ar=4-Cl-C6H4, R =C6H5, (78%); Ar=4-Cl-C6H4, R =C6H5CH2, (81%); Ar=4-Cl-C6H4, R =4-CH3C6H4, (77%); Ar=4-Br-C6H4, R =C6H5, (54%); Ar=4-Br-C6H4, R =C6H5CH2, (74%); Ar=4-Br-C6H4, R = CH=CH-CH2, (81%); Ar=4-Br-C6H4, R =C6H11, (70%). Взаимодействием 3-метоксикарбониламино-хиноксалин-2(1H)-она с тиосемикарбазидом в среде кипящего пиридина был получен 3-(5-тиоксо- 4,5-дигидро-1H-1,2,4-триазол-3-иламино)хиноксалин-2(1H)-он [52]:

24 24 Кипячением гидразида с сероуглеродом в этаноле, в присутствии KOH, с последующим взаимодействием с гидразингидратом были получены 5-замещенные-4-амино-1,2,4-триазол-3-тиолы [53]: R=C6H5, (59%); R=4-Cl-C6H4, (55%); R=3,4,5-(CH3O)3-C6H2, (57%). В работе [54] описан способ получения 2-[(5-меркапто-4H- 1,2,4-триазол-3-ил)метил]-4-(3,4-диметилфенил)-фталазин-1(2H)-она спеканием [4-(3,4-диметилфенил)-1(2H)-оксо-фталазин-2-ил]гидразида уксусной кислоты с тиомочевинной в расплаве при температуре 195 o C в течение 9 ч, выход составил 51%:. Одним из вариантов синтеза 1,2,4-триазолов является способ, в котором реакции циклоконденсациии в щелочных условиях подвергаются гидрохлориды иминоэфиров кислот с тиосемикарбазидами. Так, в работе [55] описан способ получения кремнийорганических меркаптотриазолов по следующей схеме: R=CH3, (63%); R=C2H5, (42%).

25 Получение алкилпроизводных 5-замещенных-1,2,4-триазол-3- тиолов Авторы статьи [18] сообщают об алкилировании 5-(фуран-2-ил)-4H- 1,2,4-триазол-3-тиола метилйодидом, в растворе гидроксида натрия, в течение 14 ч: 5-(2,4-Дихлорфенил)-4-арил-1,2,4-триазол-3-тиолы подвергаются алкилированию метилйодидом, в присутствии избытка ацетата натрия, в среде кипящего ацетонитрила, в течение 4 ч [56]:. R=H; R=C6H5; R=4-Br-C6H4; R=4-Cl-C6H4; R=4-NO2-C6H4; R=4-CH3-C6H4. В статье отмечено, что соединения, не имеющие заместителей в 4-м положении 1,2,4-триазольного кольца, могут подвергаться алкилированию как по атому серы, так и атому азота. В работе [57] этиловым эфиром хлоруксусной кислоты алкилировали 3-(4-метил-1,2,3-тиадиазол-5-ил)-1H-1,2,4-триазол-5-тиол в кипящем этаноле, в присутствии поташа, в течение 3 ч:.

26 Оценка биологической активности Основная причина интереса к производным акридона и пятичленным гетероциклическим фрагментам наличие широкого спектра биологической активности в рядах данных соединений [1, 3, 4, 31, 58] Биологическая активность производных акридонов и акридинов Производные ряда акридона как соединения, обладающие разнообразным спектром биологической активности, вызывают значительный интерес среди исследователей. Возможности широкого спектра применения производных акридона и акридина оправдывают интерес исследователей к соединениям этого класса. Отдельно следует отметить незамещенную акридонуксусную кислоту. АУК обладает рядом уникальных фармакологических свойств: высокой биологической активностью, гипоаллергенностью, низкой токсичностью. Данная особенность АУК объясняется сочетанием в ее структуре высокой липофильности, за счет плоского трициклического акридонового ядра и гидрофильности за счет кольцевой кетогруппы (С 9 =О), а также остатка уксусной кислоты у атома азота. Именно наличие такой химической структуры позволяет АУК проявлять высокую биологическую активность, способствующую легкому проникновению ее молекул в органы и ткани, а также взаимодействовать с рецепторами клетки и влиять на метаболизм организма в целом [59-69]. В настоящее время в отечественной медицине активно применяются такие препараты на основе АУК, как Циклоферон и Неовир. Данные о видах биологической активности производных акридона и акридина представлены в таблице 1.1.

27 27 Таблица Биологическая активность производных акридона и акридина Соединение Тип биологической активности Ссылки Противоопухолевая активность 8 Антимикробная и противогрибковая активность 9 Противовирусная, иммуномодулирующая активность 59 Циклоферон Акрихин Применяется в качестве противоглистного средства, при лечении красной волчанки, кожного лейшманиоза и псориаза 41 Риванол Антисептическое средство 41

28 28 Продолжение таблицы Противоопухолевая активность 70 Противогрибковая активность 71 Противовирусная активность 72 Противоопухолевая активность 73 Противоопухолевая активность 74 Ингибитор вируса Герпеса 75

29 29 Биологические испытания соединений ряда акридона, указанные в работе [9] выявили, что производные 2-карбоксиакридона проявляют высокую антибактериальную активность по отношению к E. coli и S. aureus сопоставимую с эталонным антимикробным препаратом ампицилином, а также показали фунгицидную активность, которая оказалась на уровне активности, проявляемой противогрибковым препаратом флуконазолом по отношению к Gibberela, P. piricola, F. oxysporum. Результаты испытаний приведены в таблице Таблица Антибактериальная и фунгицидная активность производных 2-карбоксиакридона Соединение Антибактериальная активность MIC (мкг/мл) S. aureus S. viridans E. coli Фунгицидная активность MIC (мкг/мл) Gibberela C. arachidicola P. piricola F. oxysporum Ампициилн Флуконазол Биологическая активность производных 1,3,4-оксадиазолов Среди гетероциклических соединений производные 1,3,4-оксадиазолов являются важными структурными фрагментами при разработке различных лекарственных препаратов [3-5]. Производные 1,3,4-оксадиазолов обладают широким спектром биологического действия: антибактериальным, противогрибковым, обезболивающим, противовоспалительным, противовирусным, противоопухолевым, гипотензивным, противосудорожным. В таблице 1.2 приведены данные для некоторых соединений.

30 30 Таблица Биологическая активность производных 1,3,4-оксадиазола Соединение Тип биологической Ссылки активности Противотуберкулезная активность 4 Противосудорожная активность 21 Антибактериальная и противогрибковая активность 76 Антибактериальная активность 77 Фурамизол Противогрибковая активность 78 Антимикобактериальная активность 79 Антидепрессантная активность 80

31 31 Продолжение таблицы Анальгетическая активность 81 Противоопухолевая активность 82 Противосудорожная активность Биологическая активность производных 1,3,4-тиадиазолов Из литературных данных известно, что производные 1,3,4-тиадиазолов обладают различным спектром биологической активности. Среди представителей ряда тиадиазола представлены соединения, проявляющие антимикробную, противогрибковую, противовирусную, противоопухолевую, гербицидную и инсектицидную активность. На основе соединений, содержащищих 1,3,4-тиадиазольный фрагмент разработаны препараты, которые широко используются в медицинской практике: диакарб — диуретик из группы ингибиторов карбоангидразы, этазол — сульфаниламидный препарат [41, 84-86].

32 32 Таблица Биологически активные производные 1,3,4-тиадиазола Соединение Тип биологической активности Ссылки Диакарб Диуретическая активность 41 Этазол Противомикробная активность 41 Противовоспалительная активность 84 Противосудорожная активность 85 Антибактериальная активность Биологическая активность производных 1,2,4-триазолов Известно, что производные 1,2,4-триазолов могут проявлять противогрибковую, противоопухолевую, анальгетическую, гербицидную, туберкулостатитческую, антималярийную активность [4, 31, 41, 87-89]. В таблице 1.4 приведены данные для некоторых соединений.

33 33 Таблица Биологически активные производные 1,2,4-триазола Соединение Тип биологической активности Ссылки Противовирусное средство 41 Рибавирин / Виразол Противоопухолевое средство 88 Летрозол Противогрибковое средство 41 Флуконазол Противогрибковое средство 89 Терконазол Таким образом, анализ литературных данных позволил прийти к заключению, что, несмотря на большое количество исследований, проведенных в направлении синтеза пятичленных гетероциклических соединений, синтез производных акридона, содержащих пятичленные азотсодержащие гетероциклические фрагменты, в настоящее время является

34 34 мало изученным. Среди приведенных методов получения пятичленных гетероциклов перспективными являются реакции, в которых построение гетероцикла основывается на циклизации функциональных производных карбоновых кислот: гидразидов, арилиденгидразидов, N,N -диацилгидразидов, ацилсемикарбазидов и ацилтиосемикарбазидов. Анализ литературных данных позволил прийти к заключению, что разработка методов синтеза 10-азолилметилакридонов, содержащих фрагменты 1,3,4-оксадиазола, 1,3,4-тиадиазола и 1,2,4-триазола на основе функциональных производных акридонуксусной кислоты и исследование их биологической активности остается актуальной и перспективной задачей. На основании результатов литературных исследований сформулирована цель настоящего диссертационного исследования.

35 35 ГЛАВА 2. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ходе анализа литературных источников было установлено, что синтез 10-азолилметилакридонов, содержащих фрагменты 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов, может быть основан на химических превращениях как акридонуксусной кислоты, так и ее функциональных производных. С учетом этого нами был разработан общий план диссертационного исследования (схема 1). План содержит два этапа: первый — синтез функциональных производных акридонуксусной кислоты: гидразида (4), арилиденгидразидов (5), N,N -диацилгидразидов (6), N 1 -ацил-n 4 -арил-(тио)семикарбазидов (6, 7). На втором этапе осуществляется синтез соответствующих 1,3,4-оксадиазолов (9, 10), 1,3,4-тиадиазолов (11, 12) и 1,2,4-триазолов (13, 14) путем химических превращений функциональных производных акридонуксусной кислоты. Следует отметить, что при разработке методов синтеза целевых соединений предпочтение было отдано методам, не требующим использования дорогостоящих реагентов и катализаторов. Использование таких методов позволит синтезировать необходимые соединения не только в лабораторных условиях, но и в масштабах опытного производства.

36 36 Схема 1 Acr = акридин-9(10h)-ил

37 Получение гидразидов акридонуксусных кислот Известно, что гидразиды карбоновых кислот благодаря своей реакционной способности широко используются для синтеза различных азотсодержащих гетероциклических систем [1, 3, 4, 8, 90]. В данной работе для синтеза 10-азолилметилакридонов, содержащих фрагменты 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов в качестве основного исходного соединения был использован гидразид акридонуксусной кислоты. Наиболее распространенным способом получения гидразидов карбоновых кислот является реакция гидразинолиза сложных эфиров соответствущих кислот [3, 4, 8, 13]. Поэтому для синтеза гидразидов 4а-в нами были использованы бутиловые эфиры замещенных акридонуксусных кислот 2а-в. Выбор бутиловых эфиров в качестве исходных соединений в синтезе гидразидов объясняется тем фактом, что бутиловый эфир акридонуксусной кислоты 2а используется в качестве полупродукта при получении в промышленных масштабах таких широко известных коммерческих противовирусных препаратов как Циклоферон и Неовир. Бутиловые эфиры замещенных акридонуксусных кислот 2а-в получали алкилированием акридонов 1а-в бутилхлорацетатом в ДМФА при 130 o C в присутствии гидрида натрия [91]. Было установлено, что нагревание реакционной смеси более 6 ч не приводит к увеличению степени превращения исходных акридонов. Полученные эфиры 2а-в очищали перекристаллизацией из н-бутанола, выходы продуктов реакции составили % (схема 2). Реакция N-алкилировании акридона, содержащего в 4 положении в качестве заместителя атом фтора, протекает с низким выходом 54 %, вероятно, это связано с пространственными затруднениями, так как в случая наличия атома фтора во втором положении, выход целевого продукта составил 94% [91]. С целью получения замещенных акридонуксусных кислот 3а-в, эфиры 2а-в подвергали щелочному гидролизу [61, 92]. Реакция гидролиза протекает

38 38 в среде 2н раствора гидроксида натрия. Образующиеся натриевые соли акридонуксусных кислот являются водорастворимыми, что позволяет визуально контролировать ход реакции. После гидролиза растворы полученных солей подкисляли соляной кислотой до ph 3-4, выпавший осадок отделяли фильтрованием и получали целевые кислоты 3а-в с выходами 91-95% (схема 2). При кипячении бутилового эфира акридонуксусной кислоты 2а-в с 80% гидразингидратом (мольное соотношение 1:4) в н-бутаноле, в течение 4 ч, с выходами 79-84% были получены гидразиды 4а-в. Установлено, что увеличение времени реакции гидразинолиза и/или количества гидразингидрата, существенно не влияет на выход гидразидов 4а-в. Использование в качестве растворителя этанола, как это показано в работе [8], — снижает выход гидразида 4а до 70% независимо от продолжительности времени реакции. Схема 2 1а-в 2а-в 3а-в 4а-в R 1 = H, R 2 = H (а); R 1 = F, R 2 = H (б); R 1 = H, R 2 = F (в). Также исследовали влияние воздействия на реакционную систему ультразвука. Было установлено, что при использовании в качестве

39 39 перемешивающего утройства лабораторной ультразвуковой установки ИЛ 100-6/1 (рабочая частота излучения Гц, выходная мощность 630 Вт) время взаимодействия между соединением 2а и гидразингидратом сокращается вдвое, однако, выход гидразида 4а при этом не превысил 84%. Полученные гидразиды 4а-в представляют собой кристаллические вещества желтого цвета с высокими температурами плавления (> 280 o C), плохо растворимые в воде, спиртах, хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО. В ИК-спектрах гидразидов 4а-в в области см -1 имеются интенсивные широкие полосы с «плечами», соответствующие валентным колебаниям связей NH различной степени ассоциации. В области см -1 регистрируется интенсивная полоса поглощения, которую можно отнести к валентным колебаниям карбонильной группы «гидразида». По сравнению со спектрами исходных бутиловых эфиров 2а-в не регистрируются полосы поглощения в области см -1, которые характерны для валентных колебаний карбонильной группы сложного эфира. В ЯМР 1 Н спектрах сигналы протонов NH и NН 2 групп гидразида регистрируются в виде уширенных синглетов с хим. сдвигом м.д. и м.д., соответственно. 2.2 Синтез арилиденгидразидов акридонуксусных кислот Известно, что арилиденгидразиды, содержащие в своей структуре гетероциклические фрагменты, обладают различной биологической активностью, и являются объектами исследований при разработке лекарственных препаратов [12, 13, 70, 93]. Среди них обнаружены гербициды, инсектициды, нематоциды, фунгициды и регуляторы роста растений, особое значение занимают производные арилиденгидразидов при борьбе с туберкулезом [94-96]. Наиболее распространенным способом получения арилиденгидразидов является метод, основанный на нуклеофильном присоединении гидразида к карбонильной группе альдегида или кетона [2, 12, 13].

40 40 В данной работе с целью расширения ряда соединений потенциально обладающих биологической активностью, а также получения полупродуктов для синтеза азотсодержащих гетероциклов, нами был получен ряд арилиденгидразидов акридонуксусных кислот 5а-п. Соединения 5а-п образуются с выходами (69-92%) при взаимодействии эквимолярных количеств гидразидов акридонуксусных кислот 4а,б и соответствующих ароматических альдегидов (содержащих как электронодонорные, так и электроноакцепторные заместители) в н-бутаноле в присутствии каталитических количеств соляной кислоты при комнатной температуре (схема 3). Полученные соединения 5а-п представляют собой кристаллические вещества зеленовато-желтого цвета. Хорошо растворимые в ДМФА и ДМСО, плохо растворимые в воде, этаноле и ацетоне. Схема 3 4 а, б 5а-п R 1 =H, R=H (5а); R 1 =H, R=2-Cl (5б); R 1 =H, R=4-Cl (5в); R 1 =H, R=2-Br (5г); R 1 =H, R=4-Br (5д); R 1 =H, R=2-NO 2 (5е); R 1 =H, R=3-NO 2 (5ж); R 1 =H, R=4-NO 2 (5з); R 1 = H, R=3,4-(OH) 2 (5и); R 1 =H, R=2-OH-3-CH 3 O (5к); R 1 =H, R=4-OH-3-CH 3 O (5л); R 1 =H, R=4-(CH 3 ) 2 N (5м); R 1 =H, R=4-(C 2 H 5 ) 2 N (5н); R 1 =H, R=2-HOOC (5о); R 1 = F, R=4-NO 2 (5п). В ИК-спектрах соединений 5а-п карбонильной амидной группе во всех соединениях отвечает полоса поглощения в области см -1. Иминной группе соответствует полоса поглощения в области см -1, также характерно поглощение в области см -1, относящееся к валентным колебаниям NH-связей.

41 41 В ЯМР 1 Н спектре соединения 5а зарегистрированы два синглета с хим. сдвигом м.д. (мажорный) и м.д. (минорный) с суммарной интегральной интенсивностью в один протон, которые относятся к NH-группе. Протон N=CH группы регистрируется в виде двух синглетов с хим. сдвигами 8.13 м.д. и 8.16 м.д. Протонам -CH 2 CO- группы соответствуют два синглета разной интенсивности: один при δ 5.34 м.д. и 5.78 м.д. Содержание конформеров, вычисленное по интегральным интенсивностям синглетов группы -CH 2 CO, приблизительно равно 25:75. Известно, что арилиденгидразиды могут существовать в виде E,Z геометрических изомеров относительно связи N (2) =C и Z’,E’- конформеров относительно амидной связи C(O)-N (1) [2, 12, ]. Из литературных источников известно [12, ], что арилиденгидразиды в растворе ДМСО-d 6 могут существовать в виде геометрического Е изомера относительно N (2) =C связи, однако возможностей ЯМР 1 Н спектроскопии не достаточно для определения Z’,E’- конформеров относительно амидной связи C(O)-N (1). Авторами работы [12] были проведены квантово-химические расчеты для арилиденгидразидов 4-карбоксиакридона. Было показано, что исследуемые соединения существуют в виде смеси конформеров EE’ и EZ’. С целью определения относительной устойчивости изомеров и конформеров арилиденгидразидов акридонуксусной кислоты на примере модельного соединения 5а были проведены квантово-химические расчеты энергетических характеристик молекул (E total ). Расчеты были проведены в программе HyperChem 6.03 ab initio методом Харти-Фока с базисом RHF/STO-3G [97, 103] с полной оптимизацией геометрии молекул. Проведенные вычисления для возможных изомеров и конформеров арилиденгидразида 5а продемонстрировали наибольшую стабильность для двух структур EE’ и EZ’ (таблица 2.1, рисунок 1). Сравнение вычисленных энергий (E total ) для 5а свидетельствует о том, что образование E-изомера энергетически выгоднее, чем образованием Z-изомера. Выигрыш в энергии составляет 23,52 кдж/моль или 18,76 кдж/моль. А разница между

42 42 EE’/EZ’-конформерами, повернутыми относительно амидной C(O)-N (1) связи, составляет лишь 1,83 кдж/моль, что является незначительным энергетическим барьером. Поэтому, вероятно, арилиденгидразид 5а присутствует в растворе в виде смеси конформеров, с преобладанием E’ конформера (рисунок 2). Уменьшение длин связей l N(1)-N(2) l C(4)-N(1) в обоих E-изомерах указывает на большую степень сопряжения связей в системе O (5) =C (4) -N (1) -N (2) =C (6) (таблица 2.1). Рисунок 1 — Структура E C=N /Z C=N изомеров и E’ C(O) N /Z’ C(O) N конформеров соединения 5а Таблица Результаты квантово-химических расчетов ab initio в базисе RHF/STO-3G для возможных структур соединения 5а EE’ EZ’ ZE’ ZZ’ Etotal, (кдж/моль) , , , ,08 Etotal, (кдж/моль) 0 1,83 23,52 18,76 μ, D 5,25 4,898 5,177 5,394 l N(1)-N(2), Å 1, , , ,43093 l C(4)-N(1), Å 1, ,4537 1, ,45675 l C(6)-N(2), Å 1, , ,2856 1,28497 θ H(3)N(1)N(2)C(6), град -23, , , ,7431 θ N(2)С(6)C(Ar)C(0), град 2,0146 1, , ,4793 Однозначно пространственная структура на примере арилиденгидразида 5а была определена с помощью двумерной спектроскопии (рисунок 2). В спектре 1 H- 1 H COSY наблюдаются два кросс-пика, один соответствует взаимодействию протонов CH 2 и NH групп, а второй NH и

43 43 N=CH групп, что однозначно указывает на существование соединения 5а в растворе ДМСО-d 6 в виде преобладающего конформера EZ’. На основании данных ЯМР 1 Н спектроскопии, двумерного корреляционного спектра 1 H- 1 H COSY и квантово-химических расчетов можно сделать вывод о том, что арилиденгидразиды 5а-п в растворе ДМСО-d 6 существуют в виде Е-изомера относительно C=N связи и преимущественно (65-75%) Z’-конформера относительно C(O)-N (1) связи. Рисунок 2 — Двумерный 1 H- 1 H COSY спектр соединения 5а 2.3 Синтез N -(2-[9-оксоакридин-10(9Н)-ил]ацетил)ароилгидразидов С целью расширения ряда биологически активных производных акридонуксусной кислоты нами были получены N,N -диацилгидразиды акридонуксусной кислоты. Преимущества N,N -диацилигидразидов как соединений, проявляющих биологическую активность, состоят в том, что по структуре они схожи с продуктами метаболизма гидразидов в организме [104], поэтому их эффективность может быть сопоставима или выше, чем у исходных гидразидов.

44 44 Несимметричные N,N -диацилгидразиды являются ключевыми соединениями при синтезе различных пятичленных гетероциклов [1, 3, 4]. Как правило, реакцию ацилирования гидразидов проводят хлорангидридами карбоновых кислот в инертных растворителях при невысоких температурах в присутствии основания, связывающего выделяющийся хлороводород [14, 104, 105] В данной работе, с целью получения ряда N,N -диацилгидразидов акридонуксусной кислоты, гидразид 4а ацилировали замещенными бензоилхлоридами в дихлорметане, в присутствии пиридина в течение 1 ч, выход целевых N,N -диацилгидразидов 6а-д составил 92-96% (схема 4). Для получения соединения 6е исходный гидразид 4а кипятили в избытке муравьиной кислоты в течение 4 ч, выход составил 83%. Полученные соединения 6а-е представляют собой высокоплавкие кристаллические вещества желто-зеленого цвета. Вещества нерастворимы в воде, плохо растворимы в спиртах, хорошо растворяются в ДМФА и ДМСО, растворы обладают хорошо выраженной голубой флуоресценцией. В ИК-спектрах соединений 6а-е обнаружены две сильные полосы поглощения при и см -1, данные области являются характерными для валентных колебаний карбонильных групп в амидах [106]. В спектре исходного гидразида 4а наблюдается только одна полоса поглощения при 1650 см -1. Анализ ЯМР 1 Н спектров соединений 6а-д показал, что ацилирование гидразида 4а идет однозначно по атому азота -NH 2 группы гидразидного остатка, так как исчез синглет с хим. сдвигом м.д., характерный для протонов -NН 2 группы исходного гидразида 4а, а в области м.д. в виде двух уширенных синглетов регистрируются сигналы протонов NH связей. В ЯМР 1 H спектре соединения 6е сигнал протона СH-формильной группы проявился в виде синглета с химическим сдвигом 8.06 м.д.

45 45 Схема 4 6а-д 4а Ar=С 6 H 5 (6а); Ar=2-F-С 6 H 4 (6б); Ar=2-Cl-С 6 H 4 (6в); Ar=4-Cl-С 6 H 4 (6г); Ar =4-CH 3 -С 6 H 4 (6д). 6е 2.4 Синтез N 1 -ацил-n 4 -арил-(тио)семикарбазидов акридонуксусной кислоты N 1 -Ацил-N 4 -арил-(тио)семикарбазиды представляют значительный интерес для органической химии, это связано с тем, что они являются удобными исходными веществами для получения широкого ряда производных 1,3,4-оксадиазолов, 1,3,4-тиадиазолов и 1,2,4-триазолов [4, 26, 31, 37, 107, 108]. В данной работе в качестве ключевого соединения для получения указанных производных N 1 -ацил-n 4 -арил- (тио)семикарбазидов 7а-з, 8а-з был использован гидразид 4а и различные ароматические изоцианаты и изотиоцианаты. Взаимодействием гидразида 4а с арилизоцианатами были получены соответствующие N 1 -ацил-n 4 -арил-семикарбазиды 7а-з. Установлено, что лучшие выходы продуктов реакции достигаются при взаимодействии эквимолярных количеств реагентов в безводном ацетонитриле при комнатной температуре в течение 1ч, в таких условиях соединения 7а-з были получены с выходами % по схеме 5:

46 46 Схема 5 4а R=2-F (7а); R=3-F (7б); R=4-F (7в); R=3-Cl (7г); R=4-Cl (7д); R=3,4-(Cl) 2 (7е); R=4-NO 2 (7ж); R=4-CH 3 (7з). Полученные соедиения 7а-з представляют собой высокоплавкие кристаллические вещества желтого цвета. Вещества нерастворимы в воде, плохо растворимы в спиртах, хорошо растворяются в ДМФА и ДМСО. Их растворы обладают хорошо выраженной голубой флуоресценцией. В ИК-спектрах соединений 7а-з полоса поглощения C 9 =O связи акридонового фрагмента наблюдается при см -1, полоса, относящаяся к амидной связи, наблюдается при см -1, а амидная полоса, относящаяся к карбамидному фрагменту, проявляется полосой средней интенсивности при см -1. 7а-з В спектрах ЯМР 1 Н во всех случаях сигнал трех протонов NH наблюдается в виде трех уширенных синглетов в диапазоне с хим. сдвигом м.д. Анализ ЯМР 1 Н спектров соединений 7а-з показал, что в спектрах исследуемых растворов, снятых в ДМСО-d 6, регистрируются сигналы двух конформеров. Протоны метиленовой группы соединения 7д регистрируются в виде двух синглетов в диапазоне м.д., при этом соотношение составляет 3:1, соответственно. С целью определения пространственной изомерии мы провели квантово-химический расчет в программе HyperChem 6.03 полуэмпирическим методом PM3 с полной оптимизацией геометрии молекулы на примере модельного соединения 7д. Расчет проводили для восьми конформеров, существование которых возможно за счет вращения вокруг связей C 5 -N 1, N 2 -C 3, C 3 -N 4 (рисунок 3).



Источник: docplayer.ru


Добавить комментарий