Что относится к статинам лекарство

Что относится к статинам лекарство

Переезд склада в Европу.
Реализуем препараты от гепатита С в России по закупочной цене - ликвидация склада
Перейти на сайт

Статины в настоящее время приобрели основное значение среди гиполипидемических средств. Благодаря им впервые в истории медицины достигнута стратегическая цель — сокращение кардиологической и общей летальности у ранее бесперспективной когорты больных коронарным, мозговым и периферическим атеросклерозом.

Первый препарат группы статинов — мевастатин (оригинальное название — компактин) был выделен Endo в 1976 г. из культуры грибов Penicillium citricum и Penicillium brevicompactum. Ловастатин является продуктом жизнедеятельности грибов AsperGillus terreus и Monascus ruber, симвастатин и правастатин также имеют грибковое происхождение, но их молекула модифицирована. Остальные статины получают химическим синтезом. Характеристика статинов представлена в табл. 79.

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами-лактонами. В печени их лактоновое кольцо гидролизуется в активную оксикислоту. Аторвастатин, правастатин, флувастатин и розувастатин содержат оксикислоту в нативной молекуле.

Оксикислота в боковой цепи придает статинам и их активным метаболитам стереоструктурное сходство с З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзимом А (ГМГ-КоА). Статины по конкурентному принципу блокируют НАДФ•Н-зависимую редуктазу ГМГ-КоА — фермент, катализирующий превращение ГМГ-КоА в предшественник холестерина — мевалоновую кислоту.

Таблица 79. Статины

Препарат

Коммерческие названия

Суточная доза, мг*

Биодоступность, %

Связь с белками, %

Период полуэлиминации, ч

Элиминация

1. Статины, содержащие лактон

ЛОВАСТАТИН

МЕВАКОР РОВАКОР ХОЛЕТАР

10 — 20

30

95

3

10 % — с мочой, 83 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов

СИМВАСТАТИН

ЗОКОР

5 — 10

25

95

10

13 % — с мочой, 60 % — с желчью в виде малоактивных метаболитов

2. Статины, содержащие оксикислоту

АТОРВАСТАТИН

ЛИПРИМАР

2,5

12

98

14

Образует два активных метаболита, 80% выводится с желчью

ПРАВАСТАТИН

ЛИПОСТАТ

10 — 20

34

50

1,5 — 2

20% — с мочой, 70% — с желчью в виде малоактивных метаболитов

РОЗУВАСТАТИН

КРЕСТОР

2

20

88

20

Выводится в неизмененном виде с мочой

ФЛУВАСТАТИН

ЛЕСКОЛ

20-40

24

98

1,4 — 3,2

6% — с мочой, 93 % — с желчью в виде неактивных метаболитов

Примечание. *— снижает содержание ЛПНПна25%.

Таким образом, статины, снижая синтез холестерина в печени и слизистой оболочке кишечника, вызывают накопление предшественников холестерина. В других тканях статины создают очень низкую концентрацию и не ингибируют редуктазу ГМГ-КоА, поэтому продукция холестерина компенсаторно возрастает.

Гены, кодирующие синтез рецепторов ало В/Е, имеют стероидзависимые элементы. При уменьшении содержания холестерина в печени происходит экспрессия генов. Повышается синтез рецепторов, участвующих в захвате из крови апо В-100-содержащих липопротеинов — ЛПНП и их предшественников (ЛПОНП, липопротеины промежуточной плотности). В биоптатах печени пациентов, подвергнутых холецистэктомии и до операции леченных статинами, активность рецепторов апо В/Е увеличивалась почти вдвое.

Статины через 3 — 4 нед. курсового приема уменьшают в крови количество холестерина ЛПНП и липопротеинов промежуточной плотности на 25 — 45 %, триглицеридов ЛПОНП — на 10 — 30%, повышают содержание холестерина ЛПВП на 8 — 10%. Препарат группы «суперстатинов» розувастатин снижает содержание холестерина ЛПНП на 50 — 65 %, триглицеридов ЛПОНП — на 37 — 40%, повышает количество холестерина ЛПВП на 6 — 18 %, что сопоставимо с эффектом экстракорпоральных процедур. Статины, за исключением аторвастатина и розувастатина, не изменяют уровень ЛПНП у больных семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, когда отсутствуют рецепторы апо В/Е. После трансплантации печени этим пациентам лечебное влияние статинов возобновляется.

Статины оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, стабилизируют атеросклеротические бляшки и уменьшают их размер, подавляют тромбообразование, стимулируют фибринолиз и продукцию окиси азота в эндотелии. Такие не обусловленные гиполипидемическим действием эффекты статинов обозначают как плеотропные эффекты.

Статины тормозят перекисное окисление ЛПНП, миграцию пенистых макрофагов в субэндотелиальное пространство, пролиферацию гладкомышечных клеток, снижают количество Т-лимфоцитов в липидной сердцевине атеросклеротической бляшки, увеличивают в ее покрышке содержание коллагеновых волокон и уменьшают активность металлопротеиназ, что повышает стабильность. Биохимический механизм противовоспалительного действия статинов обусловлен, как и механизм гиполипидемического влияния, нарушением синтеза холестерина. Как известно, мевалонат, образование которого задерживают статины, является предшественником нестероидных изопреноидов. Последние через цепь промежуточных взаимодействий тормозят функцию ядерных рецепторов

PPAR (рецепторы, активируемые пролифератором пероксисом). Этот эффект ослабляется под влиянием статинов, и таким образом они повышают экспрессию рецепторовPPAR. Активация рецепторов сопровождается торможением продукции цитокинов, хемокинов, молекул адгезии клеток.

Статины снижают в крови уровень С-реактивного белка. Этот негликозилированный белок синтезируется под влиянием интерлейкина-6 не только в гепатоцитах, но и в атеросклеротических бляшках. Высокое содержаниеС-реактивного белка ассоциируется с тяжелым воспалительным и атеросклеротическим поражением артерий. Этот белок тормозит в эндотелии синтез окиси азота, простациклина, повышает продукцию интерлейкинов-6 и 8, эндотелина-1, молекул клеточной адгезии, активирует миграцию макрофагов в субэндотели альный слой и пролиферацию гладкомышечных клеток.

Статины быстро всасываются из кишечника (от 30 до 98 % дозы). Прием пищи увеличивает всасывание ловастатина и не изменяет биодоступность других статинов. 85 % поступившей в кровь дозы задерживается в печени при первом пассаже. В гепатоцитах ловастатин, симвастатин и аторвастатин окисляются изоферментом ЗА4 цитохрома Р-450. Аторвастатин преобразуется в активные метаболиты, обеспечивающие 70 % ингибирования редуктазы ГМГ-КоА Правастатин и флувастатин окисляются изоферментом 2С9. Метаболиты статинов экскретируются с мочой и желчью.

Статины рассматривают как средства первого выбора при гиперхолестеринемии и комбинированной гиперлипидемии. Препараты назначают однократно в вечернее время, после ужина, так как синтез холестерина наиболее интенсивно происходит в ночное время. Отмена статинов сопровождается возвратом высокого уровня холестерина в ЛПНП, поэтому лечение проводят пожизненно. Добавление статинов к неотложной терапии рационально при острых коронарных синдромах.

Статины хорошо переносятся больными при длительном назначении. Только у 1 % больных они оказывают гепатотоксическое действие с дозозависимым ростом в крови активности аминотрансфераз (необходим контроль над функцией печени). У 0,1 % пациентов, леченных статинами, развиваются миалгия, миозит, в тяжелых случаях возникают рабдомиолиз (повышение активности креатинфосфокиназы крови в 10 раз, рост содержания креатина) и почечная недостаточность вследствие миоглобинурии. Реже других статинов миопатию вызывают флувастатин и розувастатин. Риск появления миопатии возрастает в пожилом возрасте, при гриппе, почечной недостаточности, сахарном диабете, гипотиреозе, сочетании статинов с фибратами, кислотой никотиновой, дилтиаземом, циклоспорином и макролидами.

Липофильные препараты, проникающие через гематоэнцефалический барьер, — ловастатин и симвастатин — могут вызывать бессонницу.

Другие побочные эффекты статинов — диспепсические расстройства, аллергические реакции, экзема (при терапии симвастатином), ревматическая полимиалгия, васкулиты, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия. В экспериментах на животных статины вызывают катаракту, оказывают тератогенное и канцерогенное влияние.

Статины противопоказаны при беременности, приеме иммунодепрессантов, активных заболеваниях печени, печеночной недостаточности, индивидуальной непереносимости. Препараты с осторожностью назначают больным алкоголизмом, мышечной гипотонией, инфекционной патологией, эпилепсией, при травмах и необходимости проведения больших операций.

Церивастатин (липобай) в 2001 г. был отозван с фармацевтического рынка, как вызывающий мышечные осложнения в 80 раз чаще, чем другие статины. Это связано с особенностями его фармакокинетики и фармакодинамики. Церивастин отличается в группе статинов наиболее высокой биодоступностью, преобразованием в три активных метаболита при участии цитохрома Р-450 ЗА4, способностью нарушать биоэнергетику скелетных мышц. Этот препарат ингибирует редуктазу ГМГ-КоА в одинаковой степени в гепатоцитах и фибробластах24, потенцирует миопатию, вызываемую фибратами.



Источник: studfile.net


Добавить комментарий